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Novedades

A to Z (Fase Z)

Simvastatina en SCA: Inicio precoz e intensivo frente a terapia standard

A to Z (Fase Z). JAMA 2004;292:1307-16
Importancia El tratamiento con estatinas a largo plazo ha demostrado reducir la incidencia de muerte, IAM y ACV en pacientes con enfermedad coronaria, incluso con niveles de LDL colesterol no elevados. La mayoría de los estudios de prevención secundaria incluyeron a los pacientes en una fase estable, varios meses despues de un episodio de síndrome coronario agudo (SCA). Recientemente 2 estudios han evaluado el inicio precoz del tratamiento con estatinas despues de un SCA y han mostrado una reducción de eventos cardiovasculares mayores.
El estudio A to Z se compone de 2 fases. La fase A se trata de un estudio de no inferioridad que compara Enoxaparina con Heparina no fraccionada en pacientes con SCASEST tratados con aspirina y tirofibán. La fase Z, cuyos resultados se recogen en este resumen, pretende evaluar la importancia del inicio precoz e intensivo del tratamiento con Simvastatina en pacientes con SCA.
Propósito Evaluar una estrategia de inicio precoz y tratamiento intensivo con Simvastatina en pacientes con SCA comparándola con un tratamiento mas tardío y menos intenso.
Tipo Ensayo clínico multinacional. Aleatorización por bloques de 4 en cada centro.
Población Pacientes entre 21 y 70 años con SCA con o sin elevación del ST y colesterol total menor o igual a 250 mg/dl. Inicialmente los pacientes entraban en la fase Z si presentaban un SCASEST (síndrome coronario agudo sin elevación del ST), eran estabilizados en la fase A del estudio durante 12 horas, en los primeros 5 dias del inicio del los síntomas, y presentaban 1 característica de alto riesgo: mayores de 70 años, diabetes mellitus, historia de cardiopatía isquémica, arteriopatía periférica o ACV, elevación de niveles de CPK-MB o troponina, angina recurrente con cambios en el ST, evidencia ECG de isquemia en una prueba de esfuerzo previa al alta o enfermedad coronaria multivaso.
El protocolo fue modificado para incluir a pacientes con SCASEST no reclutados en la fase A del estudio y pacientes con IAMCEST (IAM con elevación del segmento ST). Estos ultimos debían haber recibido terapia fibrinolítica o angioplastia primaria solo si se presentaban en las primeras 12 horas. Debían cumplir criterios de estabilidad y tener una característica de alto riesgo además del aumento de los marcadores de daño miocárdico.
Exclusiones Pacientes que tomaban estatinas, se había planeado cirugía coronaria, o si se había planificado la realización de ACTP en las primeras 2 semanas después de la inclusión. Se excluyó a los pacientes con niveles de GPT/ALT por encima del 20% del limite superior de la normalidad, incremento del riesgo de miopatía por: IR (creatinina >2 mg/dl), tratamiento concomitante con agentes que incrementan el riego de miopatía como fibratos, ciclosporina, macrólidos, antifúngicos de la familia de los azoles, amiodarona, verapamilo, o historia previa de elevación de CPK no relacionada con el ejercicio o rabdomiolisis no traumática.
Definición Síndrome coronario agudo: dolor torácido de más de 10 minutos de duración en las 24 horas previas, asociado a elevación o depresión del segmento ST mayor o igual a 0,5 mm, o con elevación de los niveles de CPK-MB o troponina. Miopatía: CK > 10 veces el límite superior normal asociada con síntomas musculares. Rabdomiolisis: CK > 10000 UI/L con o sin síntomas musculares.
Tratamiento en estudio Grupo 1 No intensivo: Placebo durante 4 meses, luego 20 mg/dia de simvastatina. Grupo 2 Intensivo: 40 mg/día de simvastatina durante 30 días continuando con 80 mg/día.
A todos los pacientes se les recomendó una dieta 1 de la AHA. A los pacientes con un colesterol LDL superior a 130 md/dl a los 8 meses del inicio se les aconsejó sobre dieta, estilo de vida y adherencia al tratamiento y, si despues de 6 semanas más, los niveles de colesterol LDL superaban los 130 md/dl, el investigador podría añadir resinas o suspender el fármaco en estudio e iniciar tratamiento abierto con estatinas. Se suspendió el tratamiento cuando los niveles de LDL colesterol eran menores de 40 mg/dl.
A los pacientes con GPT/ALT o GOT/AST 3 veces el límite superior normal (LSN) o CPK 5 veces el LSN se les repitió la analítica en 3 días. Si la GOT o GPT seguían elevados 3 veces el LSN eran retirados del estudio. Fueron retirados tambien los pacientes con niveles de CPK en única determinación por encima de 10 veces el LSN y síntomas musculares, o asintomáticos con mediciones seriadas con valores por encima de 10 veces el LSN.
Objetivo primario Combinado de muerte cardiovascular, IAM no fatal, reingreso por SCA y ACV.
Objetivo secundario Componentes individuales del objetivo primario, revascularización debida a isquemia documentada, mortalidad de cualquier causa, insuficiencia cardíaca congestiva de nueva aparición (necesidad de ingreso o tratamiento médico) y reingreso por causa cardiovascular.
Análisis Por intención de tratar. Seguimiento de 6 a 24 meses (media 721 días)
Financiación Merck & Company (MSD)

CARACTERISTICAS BASALES
Grupos 1) No intensivo 2) Intensivo  
  n % n %  
n 2232   2265   p
Varnes 1680 75,0% 1716 76,0% 0,72
Historia cardiovascular previa
IAM 355 16,0% 409 18,0% 0,05
Cirugia de revascularización 96 4,0% 92 4,0% 0,69
Intervencionismo coronario
Previo 1002 45,0% 1012 45,0% 0,9
Tratamiento del evento actual 979 44,0% 979 43,0% 0,66
ACV 142 6,0% 115 5,0% 0,06
Enfermedad arterial periférica 120 5,0% 141 6,0% 0,22
ICC (< 6 semanas) 93 4,0% 128 6,0% 0,02
Factores de riesgo
Diabetes mellitus 530 24%, 529 23,0% 0,76
HTA 1105 50,0% 1131 50,0% 0,76
Fumadores 915 41,0% 926 41,0% 0,95
Ant. familiares de enf.coronaria 491 22,0% 474 21,0% 0,38
Tipo de SCA
IAM-SCACEST 883 40,0% 913 40,0% 0,61
SCASEST 1349 60,0% 1352 60,0% 0,61
Participación en la fase A 1292 58,0% 1294 57,0% 0,61
Tratamiento concomitante
Aspirina 2170 98,0% 2215 98,0% 0,52
B-bloqueantes 1959 90,0% 1981 90,0% 0,7
IECAs 1518 72,0% 1496 70,0% 0,09

CARACTERISTICAS BASALES
Grupos 1) No intensivo 2) Intensivo  
  mediana (RIC) mediana (RIC)  
Edad (años) 61(53-69) 61(52-69) 0,35
Colesterol total     p
Basal 184 (165-206) 185 (163-205)  
Al mes de seguimiento 198 (176-223) 138 (119-157) <0,001
A los 4 meses de seguimiento 202 (180-227) 132 (116-153) <0,001
A los 8 meses de seguimiento 152 (134-172) 135 (118-155) <0,001
A los 24 meses de seguimiento 157 (138-176) 138 (122-158) <0,001
LDL colesterol
Basal 111 (95-121) 112 (94-130)  
Al mes de seguimiento 122 (104-143) 68 (54-84) <0,001
A los 4 meses de seguimiento 124 (106-147) 62 (48-77) <0,001
A los 8 meses de seguimiento 77 (64--95) 63 (50-79) <0,001
A los 24 meses de seguimiento 81 (66-96) 66 (54-82) <0,001
HDL colesterol
Basal 39 (33-46) 39 (33-45)  
Al mes de seguimiento 39 (33-46) 40 (34-48) <0,001
A los 4 meses de seguimiento 41 (35-48) 43 (36-50) <0,001
A los 8 meses de seguimiento 43 (37-51) 43 (37-51) 0,87
A los 24 meses de seguimiento 44 (38-53) 44 (38-52) 0,31
Triglicéridos
Basal 149 (116-199) 149 (115-199)  
Al mes de seguimiento 156 (114-219) 123 (94-172) <0,001
A los 4 meses de seguimiento 154 (110-215) 118 (88-162) <0,001
A los 8 meses de seguimiento 125 (90-183) 118 (87-165) <0,001
A los 24 meses de seguimiento 128 (93-178) 116 (88-52) <0,001
Proteina C reactiva
Basal 20,4 (8,2-47) 20,1 (7,7-43,4)  
Al mes de seguimiento 2,5 (1,3-5,6) 2,4 (1,1-5,4) 0,7
A los 4 meses de seguimiento 2,3 (1,1-4,5) 1,7 (0,9-3,7) <0,001
A los 8 meses de seguimiento 1,8 (0,9--3,9) 1,5 (0,8-3,2) <0,001
A los 24 meses de seguimiento ND ND  

  1) No intensivo 2) Intensivo  
Resultados n % n % Razon de riesgo IC 95 % NNT RA (IF-IP)
Objetivo Primario 343 16,7% 309 14,4% 0.89 0,76-1,04 43 -2,3%
Objetivo primario: post- 4º mes 163 9,3% 125 6,8% 0.75 0,60-0.95 40 -2,5%
Objetivos Secundarios
IAM 155 7,4% 151 7,1% 0,96 0,77-1,21 333 -0,3%
Mortalidad cardiovascular 109 5,4% 83 4,1% 0,75 0,57-1,00 77 -1,3%
Insuficiencia cardiaca 98 5,0% 72 3,7% 0,72 0.53-0.98 77 -1,3%
Readmisión por SCA 102 5,0% 103 4,9% 0.99 0,76-1,31 1000 -0,1%
Revascularización coronaria 124 6,2% 119 5,9% 0,93 0,73-1,20 333 -0,3%
Ictus mortal 35 1,8% 28 1,3% 0,79 0,48-1,30 200 -0,5%
Mortalidad de cualquier causa 130 6,7% 104 5,1% 0,79 0,61-1,02 63 -1,6%

Objetivo primario por subgrupos 1) No intensivo 2) Intensivo  
Sexo
Hombres 16,2% 13,9%  
Mujeres 18,0% 16,6%  
Edad
<65 años 13,6% 11,6%  
>65 años 21,1% 19,3%  
Diabetes
No 15,4% 13,3%  
Si 20,8% 18,8%  
LDL (mg/dl)
<100 17,9% 14,9%  
100-130 16,0% 13,9%  
>130 15,8% 15,1%  
HDL (mg/dl)
<40 17,3% 14,9%  
>o=40 15,7% 14,0%  
PCR (mg/L)
<o=15 16,4% 14,5%  
>15 16,9% 14,2%  
Diagnostico
SCASEST 17,4% 16,4%  
IAMCEST 15,6% 11,8%  
Participantes en la fase A
No 15,6% 11,6%  
Si 17,6% 16,7%  
Pais

 
Otro 16,9% 15,7%  
EEUU 16,1% 10,1%  
ACTP primaria
No 19,5% 17,4%  
Si 12,9% 10,7%  
Efectos adversos 1) No intensivo 2) Intensivo p
GOT o GPT>3 veces el valor máximo 8/2068 0,40% 19/2132 0,90% 0,05
Miopatía 1/2230 0,04% 9/2263 0,4% 0.02
Abandono del estudio por trastornos musculares 34/2230 1,5% 41/2263 1,8% 0.49

Discusión

En este estudio no se encontraron diferencias significativas, aunque si una tendencia a una menor incidencia de muerte, IAM, ingreso por SCA y ACV en el grupo de tratamiento intensivo precoz con respecto al de tratamiento tardío menos intensivo. El grupo de tratamiento intensivo precoz se asoció a una reducción significativa en la mortalidad cardiovascular así como en el desarrollo de ICC. Estos hallazgos son cualitativamente consistentes con los resultados del estudio PROVE-IT y REVERSAL que demostraron mejora de la evolución clínica y reducción de la progresión de la ateromatosis coronaria al comparar un tratamiento basado en altas dosis de estatinas con otro menos agresivo. La ausencia de significación estadística puede explicarse porque el beneficio clínico fue más tardío y menor del previsto, el poder estadístico del estudio fue inferior al proyectado debido a una incidencia de los componentes del objetivo primario menor de la prevista (652 frente a los 970 esperados) y a una la tasa de interrupción del tratamiento fue superior a la esperada (33%).

Las diferencias en la magnitud del beneficio clínico observado entre los estudios PROVE IT y A to Z pueden estar relacionadas con la menor diferencia entre niveles de colesterol LDL entre el grupo intensivo y el grupo control en el A to Z frente al PROVE IT. Aunque los niveles de colesterol LDL alcanzados en los grupos de tratamiento intensivo fueron similares en los dos estudios, los niveles de colesterol LDL en el grupo de tratamiento menos intensivo fueron menores en el estudio A to Z. A los 8 meses de seguimiento, el LDL en el grupo tratado con pravastatina 40 mg del PROVE IT era de 95 mg/dl mientras que en el no intensivo del A to Z era de 77mg/dl. Estas diferencias pueden, en parte, explicar la menor reducción del riesgo relativo observado en este estudio (11% frente a 16% en el PROVE IT). Estos hallazgos coinciden con los análisis incluidos en la reciente revisión del NCEP ATP III Guidelines (National Colesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines) que apoyan una relación directa entre la magnitud de la bajada del LDL y la reducción del riesgo de enfermedad coronaria.

Tres estudios han evaluado el inicio precoz del tratamiento con estatinas tras un SCA. En el estudio MIRACL se redujo un 16% la mortalidad y eventos cardíacos no fatales en los pacientes que recibieron 80mg de atorvastatina frente a placebo. No se evidenciaron diferencias tempranas en la mortalidad o desarrollo de IAM pero el reingreso por isquemia recurrente fue reducido significativamente, lo cual no se demostró en el A to Z. El uso de inhibidores IIb/IIIa en el MIRACL fue bajo, al excluirse a pacientes con revascularizacion planeada o reciente. En el estudio A to Z, la utilización de tirofibán fué obligatorio en la fase A y mas del 50 % de los pacientes fueron tratados con ACTP precoz. Esta estrategia podría haber competido con la terapia con estatinas en la reducción de eventos isquémicos.

El estudio PROVE IT comparaba dos grupos de tratamiento activo, pacientes con IAMCEST y SCASEST y pacientes que fueron tratados con angioplastia primaria en el SCA indice. Se observó un beneficio significativo con respecto al objetivo primario de muerte, IAM y revascularización en el grupo de altas dosis de atorvastatina en los primeros 6 meses y ya una fuerte tendencia a los 30 días. En el A to Z no se observaron diferencias significativas en el objetivo primario a pesar de las marcadas diferencias en el LDL. De todos modos si se apreciaron diferencias entre los meses 4 y 24.En el PROVE IT, los pacientes eran incluidos entorno a 7º día del SCA y un 69% de los pacientes habían sido revascularizados antes de entrar en el estudio. Por lo tanto la lesión culpable del evento y el proceso trombótico debieron estabilizarse antes de que los pacientes pasaran al estudio. Esta hipotesis esta apoyada por la baja tasa de mortalidad cardiovascular observadas en ambos grupos de tratamiento.

En el A to Z los pacientes eran incluídos unos 3-4 días antes, tenían características de alto riesgo y con menos frecuencia habian sido revascularizados. por lo tanto, muchos pacientes entraron en la fase Z del estudio con un proceso trombótico activo con menor respuesta a la terapia con estatinas. En contraste con el PROVE IT, no se observaron diferencias significativas en las concentraciones de proteina C reactiva a pesar de las marcadas diferencias en el colesterol LDL. La ausencia se un efecto antiinflamatorio concurrente puede haber contribuido al retraso en el efecto del tratamiento. Es posible que una terapia más intensiva sea necesaria inmediatamente despues del inicio de un SCA, durante el periodo de mayor inestabilidad clínica, para alcanzar un beneficio clínico más rápido. No se encontraron diferencias entre subgrupos de distintos niveles de colesterol LDL Con respecto a la seguridad y tolerancia, las subidas de GOT y GPT por encima de tres veces el valor normal y el desarrollo de miopatía fue bajo en ambos grupos no detectándose casos de miopatía con dosis de 20 o 40 mg de simvastatina.

Dr. Pablo Pazos López
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 26/10/2004
[PubMed]

Etiquetas: Ensayos Clínicos

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