Los nuevos antiagregantes surgidos recientemente, Prasugrel y Ticagrelor, han demostrado una mayor potencia antiagregante y un inicio de acción más rápido que el clopidogrel, lo cual es de especial relevancia en el seno del Infarto con elevación del segmento ST (IAMEST).

Se disponen de datos acerca de la farmacodinamia de estos nuevos antiagregantes en pacientes con enfermedad coronaria estable o voluntarios sanos, en los que se observa una inhibición de la agregación plaquetaria efectiva a las dos horas de la dosis de carga.

Se ha publicado recientemente un pequeño estudio¹ que incluyó 50 pacientes con IAMEST sometidos a angioplastia primaria (ACTP 1ª) empleando como anicoagulante parenteral la bivalirudina. Se randomizaron a recibir dosis de carga de 60 mg de prasugrel (25 pacientes) o 180 mg de ticagrelor (25 pacientes), con el objetivo de comparar la inhibición de la agregación plaquetaria obtenida con ambos fármacos.  Se determinó la actividad plaquetaria a las 2h, 4h, 8h y 12h tras la dosis de carga, con el test “VERIFYNOW ^®.  Ambos grupos recibieron dosis de carga de Aspirina 500 mg,  y no se permitió el uso de inhibidores de la glicoproteína IIb-IIIa.  Se definió actividad plaquetaria residual elevada como la presencia de ≥ 240 unidades de reacividad  plaquetaria (URP). Y se definió también el nivel de inhibición de la agregación como el porcentaje de la diferencia entre las URP basales y  URP después de la dosis de carga.  El objetivo primario del estudio se definió como la actividad plaquetaria residual midiendo las URP a las 2h de la dosis de carga. Como objetivos secundarios se definieron la presencia a las dos horas de actividad plaquetaria residual elevada, URP ≥ 240y objetivos clínicos como la trombosis aguda del stent y la incidencia de sangrados TIMI. El diseño del estudio es de no inferioridad, con la hipótesis de que el prasugrel no es inferior a ticagrelor.

A las dos horas , no se observaron entre ambos grupos diferencias significativas de URP, 217 (12-279) en el grupo de prasugrel y 275 (8-305) en el grupo de ticagrelor (p=0,207), cumpliendo el margen de no inferioridad preespecificado. Se observó alta reactividad plaquetaria residual a las 2h en el 44% del grupo de prasugrel y en el 60% de los pacientes del grupo del ticagrelor (p=,258). Respecto a los eventos clínicos, no hubo diferencias entre ambos grupos salvo con respecto a la disnea y a la Nefropatia inducida por contraste, que fueron superiores en el grupo de Ticagrelor.

En definitiva, los autores concluyen que en términos de reactividad residual plaquetaria, el prasugrel no es inferior a ticagrelor en pacientes con IAMEST, a pesar de que el prasugrel es un profarmaco; que la respuesta individual a estos nuevos fármacos es ampliamente variable, con URP a las 2h superiores a las observadas en otras poblaciones, como pacientes con enfermedad coronaria estable o voluntarios sanos, y que en torno a la mitad de los pacientes a las 2 horas no han alcanzado un nivel optimo de inhibición de la agregación plaquetaria como se ha definido en este estudio; por otra parte, se relacionó el empleo de morfina con retraso en la acción antiagregante de estos fármacos, hallazgo que los investigadores no aciertan a justificar con claridad; argumentan como una posibilidad la inhibición de la motilidad gástrica y el consiguiente retraso en la absorción, si bien este hallazgo debe ser confirmado en posteriores investigaciones.

Estos datos que reflejan un retardo en alcanzar un nivel de antiagregacion optimacon los nuevos antiagregantes orales adquieren especial relevancia en el IAMEST, donde la absorción intestinal puede estar retrasada o limitada por numerosos factores en este contexto clínico, como la presencia de vómitos, vasoconstricción sistémica, inestabilidad hemodinámica o la descarga adrenérgica que acompaña al cuadro clinico. El hecho de que en este estudio se aprecia que más de la mitad de los pacientes presentan a las dos horas de la dosis de carga todavía alta reactividad plaquetaria residual supone que una alta proporción de los pacientes no han alcanzado niveles de antiagregacionoptimos en el momento de la revascularización, conel consiguiente riesgo de eventos adversos, como la trombosis del stent.

No obstante, es un estudio con muy pocos pacientes, que es la limitación más importante del mismo, y se precisan de más estudios en este contexto clínico para evaluar la repercusión clínica de estos hallazgos fármacodinamicos, analizando la correlacion entre los niveles de antiagregacion obtenidos con estos nuevos fármacos, y la repercusión clínica en forma de eventos adversos en pacientes con IAMEST.
 
Referencias:
1.- Parodi G, et al. Comparison of Prasugrel and Ticagrelor Loading Doses in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Patients: RAPID (Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs) Primary PCI Study. J Am CollCardiol 2013; 61: 1601-1606. [Pub Med] [Texto completo]  

Autor:Pablo Piñon Esteban. Servicio de Cardiologia. Unidad de Hemodinamica. Complejo Hospitalario Universitario de la Coruña.  

La Angioplastia primaria (ACT 1ª) es el método de reperfusión de elección en el Sindrome Coronario Agudo  con elevación de ST, y así se recoge en las guías de práctica clínica, siempre que se cumplan unos retrasos considerados como adecuados entre la presentación del cuadro clínico y la realización del intervencionismo. Asi, se recomienda como tratamiento de elección cuando el paciente se presenta en un centro con capacidad de realizar la revascularización en menos de 60 minutos por personal entrenado; también se recomienda en el caso de poder realizarse en menos de dos horas cuando el paciente se presenta en un centro sin capacidad de ACTP 1ª, con tiempos de traslado entre uno y otro centro, deseablemente en no más de 90 minutos, o de 60 en los pacientes que se presentan con poco tiempo de evolución del cuadro. No obstante, con estas recomendaciones en relación a los retrasos aceptables, son muchos los pacientes que no se encuentran dentro de estos supuestos y el tratamiento de reperfusion se le aplica por encima de estos retrasos recomendados. En estos pacientes, la posibilidad de administrar tratamiento fibrinolítico de forma temprana o la fibrinólisis prehospitalaria, abre una vía de tratamiento que es objeto de investigación en cuanto a su eficacia y seguridad.

Recientemente se ha publicado el estudio STREAM1, que comparaba el tratamiento fibrinolitico con tenecteplase, clopidogrel y enoxaparina en pacientes con STEMI antes del traslado a un hospital con capacidad de realizar ACTP primaria frente a ACTP primaria sin pretratamiento fibrinolitico. Se randomizaron 1892 pacientes con cuadro de STEMI con 3 horas o menos de evolución de la clínica en los que no sería posible realizar la revascularización percutánea en 60 minutos. Los pacientes se randomizaron a uno u otro tipo de tratamiento, y, en el brazo del pretratamiento con fibrinolítico, se realizará coronariografía urgente en los casos de ausencia de reperfusion o entre las 6 y las 24 horas tras la randomizacion cuando había criterios de reperfusion. Se definió el evento primario del estudio como la combinación de muerte, shock, insuficiencia cardiaca congestiva o reinfarto en los primeros treinta días. Como eventos de seguridad se consideraron los sangrados intra y extracraneales. Este estudio es randomizado, multicentrico, abierto, prospectivo. Cuando se llevaba reclutado el 21% de la población el estudio, tras un análisis interno, se recomendó reducir la dosis de tenecteplase a la mitad en los pacientes de edad igual a 75 años o superior por un exceso de hemorragia intracraneal en este grupo.
Se randomizaron 1892 pacientes, con el 81% de ellos randomizados en la ambulancia antes de la llegada al hospital. La edad media de los pacientes de ambos grupos fue de 59 años.

La mediana de retraso desde el inicio de los síntomas hasta el primer contacto médico fue similar en los dos grupos, 62 minutos para el grupo de fibrinólisis y 61 para el grupo de ACTP. La mediana de tiempo entre la aparición de los síntomas y el inicio de la terapia de reperfusion fue de 100 minutos para la fibrinólisis y de 178 minutos para la ACTP (considerando como inicio de la terapia la inserción del introductor arterial).

El evento primario ocurrió en un 12,4% de los pacientes del grupo de fibrinólisis frente al 14,3% en el grupo de ACTP primaria (RR 0,86, 95%IC 0,68-1,09, p=0,21). El 36% de los pacientes del grupo de fibrinólisis tuvo que ser sometido a ACTP de rescate por ausencia de reperfusion con el tratamiento fibrinolitico. En los subgrupos preespecificados analizados la incidencia del evento primario fue similar a la del grupo completo, sin diferencias entre ambos grupos de tratamiento. El grupo de ACTP primaria presentó mayor incidencia de shock cardiogénico y de insuficiencia cardiaca congestiva, si bien este grupo antes de la inclusión en el estudio ya tenía mas antecedente de insuficiencia cardiaca. En el 36,3% de los pacientes del grupo de fibrinólisis fue necesario realizar coronariografía emergente.

Respecto a los Accidentes cerebrovasculares (ACV), fueron más frecuentes en el grupo de la fibrinólisis, 1,6% versus 0,5%, p=0,03, asi como los sangrados intracraneales, 1,0% vs 0,2%, p=0,04. Tras la enmienda al protocolo reduciendo la dosis de fibrinolitico a la mitad en los pacientes mayores de 75 años no se observaron diferencias entre ambos grupos.

En este estudio se deben tener en cuenta varios aspectos a la hora de extrapolar estos resultados y de situarlos en el contexto de la práctica clínica habitual. Uno es la modificación del protocolo en el grupo de la fibrinólisis, tras un análisis interno que mostraba mayor incidencia de sangrado intracraneal en este grupo, reduciendo la dosis a la mitad en los pacientes de 75 o mas años. No obstante, como se señala en la editorial que acompaña al articulo, el estudio no tiene el poder suficiente para demostrar la eficacia de esta estrategia en este grupo de pacientes, por lo que esta nueva dosis de fibrinolitico en este tipo de paciente debería ser objeto de evaluación específicamente en futuros estudios. Por otra parte, que a pesar de tratarse la población del estudio de pacientes con muy poco retraso entre el inicio de los síntomas y la aplicación del tratamiento fibrinolitico, perfil de pacientes en los cuales en teoría se obtendría el mayor beneficio con este tratamiento, en el 36% no se obtuvo reperfusion eficaz, precisándose de coronariografia urgente en estos casos; señalar además que no se obtuvo un beneficio clínico adicional con la estrategia de administrar fibrinolitico, y si conllevaba el doble de riesgo de presentar un sangrado intracraneal. Otro aspecto importante a resaltar son los avances que desde el inicio del estudio STREAM se han ido produciendo en el tratamiento intervencionista, como la disponibilidad de los stents fármacoactivos de segunda generación o los nuevos antiagregantes plaquetarios disponibles en la actualidad,lo cual podría haber modificado los resultados del grupo de ACTP 1ª en cuestión de seguridad y eficacia. En mi opinión, los resultados de este estudio no representan un beneficio de la fibrinólisis sobre la ACTP 1ª en pacientes con las características clínicas y los retrasos en la presentación y en la posibilidad de conseguir la reperfusion mecánica como los aquí incluidos, en los  cuales considero que la ACTP 1ª continua siendo el método de reperfusion de elección. La fibrinólisis en el modo aquí administrada podría ser una opción terapéutica en pacientes con presentación desde el inicio de los síntomas muy temprana, de áreas remotas geográficamente con tiempos de traslado a hospitales con capacidad de realizar ACTP 1ª muy superiores a los que presenta la poblacion de este estudio, y derivando lo antes posible a un centro con capacidad de intervencionismo.

Autor: Dr Pablo Piñón Esteban. Servicio de Cardiologia. CHUAC.

1.- Armstrong, Armstrong PW, Gershlick AH, Goldstein P, et al. Fibrinolysis
or primary PCI in ST-segment elevation myocardial infarction. [Pub Med] [Texto completo] N Engl J Med 2013;368:1379-87
Palabras clave: Fibrinolisis; ACTP Primaria; Sindrome Coronario Agudo con Elevación de ST; sangrado intracraneal; mortalidad;  

En los pacientes a tratamiento anticoagulante oral (TAO) crónico que se someten a intervencionismo coronario percutáneo (ICP), no se sabía hasta la fecha cuál es la mejor estrategia de tratamiento antiagregante, si añadir doble antiagregación con aspirina y clopidogrel o monoterapia con aspirina.

La medicación coadyuvante en el intervencionismo continua siendo objeto de investigación. En este contexto, los nuevos antiagregantes inhibidores del receptor P2Y12 han demostrado reducir los eventos isquémicos, en particular el riesgo de trombosis del stent.

El empleo de los nuevos anticoagulantes orales disponibles para la prevención del ictus en la Fibrilacion Auricular (FA) no valvular está aumentando paulatinamente, y la seguridad a largo plazo de estos fármacos es un aspecto que preocupa a las autoridades sanitarias.