CardioAtrio - Recursos científicos sobre enfermedades cardiovasculares

La angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) se ha convertido en la última década en la técnica de revascularización más frecuentemente utilizada para tratamiento de la isquemia miocárdica producida por la enfermedad coronaria. Las dos limitaciones de esta técnica son la oclusión coronaria y la reestenosis. La oclusión es un fenómeno agudo que se ha reducido con la aplicación del stent y uso de inhibidores de receptores de la glicoproteína IIb-IIIa La otra complicación, la reestenosis, también se ha beneficiado de la introducción del stent pero aun queda un número importante de pacientes que padecen el fenómeno de reestenosis. Por ello entre las diversas medidas que se han desarrollado como herramientas anti-reestenosis están los dispositivos de irradiación intracoronaria. En un intento de situar este tratamiento en la posición que hoy ocupa dentro del tratamiento o prevención de la reestenosis coronaria post-ACTP, vamos a analizar el fenómeno de reestenosis, los logros obtenidos en su tratamiento con los diferentes tratamiento y de forma más amplia el del uso de dispositivos de irradiación intracoronaria pues este es el objetivo de este capitulo, pero adelantando que es una técnica aún no sancionada para su uso clínico y que tiene competidores que pueden abortar su desarrollo.

Angioplastia coronaria y reestenosis

La enfermedad coronaria aterosclerótica es una causa frecuente de morbimortalidad en los países desarrollados. En general consiste en la aparición de placas en la pared interna de las arterias coronarias, que crecen hasta producir una estenosis lo suficientemente severa como para comprometer el flujo sanguíneo al miocardio distal, dando lugar a dolor torácico secundario a isquemia (angina) o necrosis (infarto agudo de miocardio) si la obstrucción al flujo es completa y prolongada. Inicialmente su tratamiento era puramente farmacológico, utilizando sustancias que disminuyeran el consumo de oxígeno del miocardio de modo que mejorara la sintomatología del paciente. Posteriormente, el desarrollo de la cirugía cardíaca permitió el tratamiento quirúrgico de estos pacientes mediante la colocación de un fragmento de vena o arteria que llevan sangre desde la aorta hasta la porción distal a la estenosis, mejorando el flujo sanguíneo en el miocardio isquémico. La necesidad de realizar un procedimiento quirúrgico, agresivo, con circulación extracorpórea, limitaba la indicación de revascularización solamente a los pacientes con enfermedad mas grave o con síntomas incapacitantes a pesar del tratamiento farmacológico intenso. La introducción de la técnica de revascularización a través del cateterismo cardiaco denominada angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) a finales de los años 70 por Andreas Gruentzig (1) permitió la revascularización coronaria, mejorando el flujo al miocardio, sin necesidad de aplicar un tratamiento tan agresivo como la cirugía cardíaca. Desde su origen, la utilización de la revascularización coronaria mediante ACTP ha progresado espectacularmente, registrándose 23010 (590 por millón de habitantes) procedimientos de intervencionismo coronario en el año 1999 en nuestro país, lo que supone una duplicación en los últimos 5 años (2).

Brevemente, esta técnica consiste en avanzar un fino catéter, que lleva un globo desinflado en la parte distal, por una arteria coronaria hasta el lugar donde se encuentra una estenosis y, una vez que está en la zona de la estenosis, inflar el globo de modo que se aplica presión contra la pared arterial, aplasta, comprime y rompe la placa aterosclerótica aumentando el área de la luz del vaso. Debido a los avances producidos en el material, el tratamiento farmacológico asociado y la experiencia con dispositivos distintos del balón, el porcentaje de éxito es muy alto, llegando al 94 % en los registros publicados recientemente en nuestro país (2).

La limitación más importante de la ACTP es la reaparición de la estenosis, lo que se conoce con el nombre de reestenosis. La reestenosis ocurre casi siempre en los primeros 6 meses (3, 4) puede ser tan precoz como en las primeras 24 hs debido a una retracción elástica (5), pero la máxima incidencia se observa entre el primero y tercer mes. En todas las lesiones tratadas se observa cierta pérdida de la luz debido a retracción elástica, proliferación intimal ... Según el criterio utilizado para definir reestenosis, variará su incidencia. Una definición usada muy comúnmente por su simplicidad es una estenosis mayor del 50 % del diámetro de la luz arterial en el seguimiento post-ACTP. Esta definición, basada en criterios angiográficos, no requiere la existencia de síntomas pero es necesario realizar angiografía coronaria para diagnosticar o descartar la existencia de reestenosis. Teniendo en cuenta este criterio, se ha comunicado una incidencia de reestenosis en la lesiones tratadas con balón entre el 30 y el 60 % (6-9). La reaparición de los síntomas después de la ACTP es menos frecuente que la reestenosis angiográfica y de la mitad a los dos tercios de los pacientes con reestenosis por criterios angiográficos necesitaron una nueva revascularización en los ensayos clínicos antes citados (6-9).

La necesidad de una nueva revascularización es el talón de Aquiles de la ACTP, es mas frecuente que con las técnicas quirúrgicas de revascularización coronaria y es responsable de una parte importante del gasto financiero asociado a la realización de ACTP (10-14). Posiblemente por todo lo anterior, desde que se tuvo conocimiento de la alta incidencia de esta complicación, se dirigieron las investigaciones hacia la delimitación de factores predisponentes, la descripción de los mecanismos fisiopatológicos responsables y la búsqueda de un tratamiento eficaz en prevenir la reestenosis post-angioplastia. La predisposición a tener reestenosis despues de una angioplastia parece depender de variables clínicas, de factores genéticos y de las características de la lesión y arteria tratadas (15-18), sin embargo los factores determinantes no se conocen tal como refleja la dificultad en construir modelos predictivos fiables (19).

Mecanismos fisiopatológicos responsables de la reestenosis

La mejoría en la luz vascular producida por el inflado del balón de ACTP es resultado de la expansión del vaso y, fundamentalmente, de la fractura de la placa aterosclerótica (20). Desde el momento en que se realiza la dilatación de la estenosis coronaria, varios factores pueden contribuir a la pérdida de luz vascular dando lugar a reestenosis. Un resultado subóptimo en la dilatación de la estenosis, sin fractura de la placa o con expansión arterial incompleta, predispone a la reestenosis. La retracción elástica de la arteria dilatada, la formación de un trombo mural en el lugar de la ACTP o un proceso de cicatrización exagerado son posibles mecanismos de la reestenosis post-ACTP. Particularmente importantes en la patogénesis de la reestenosis son 2 procesos que pueden considerarse como responsables de una cicatrización anormal: la hiperplasia de la íntima y el remodelado arterial anormal.

Según se ha observado en estudios experimentales, la hiperplasia de la neoíntima está causada por factores de crecimiento y citoquinas que originan proliferación y migración de células musculares lisas de la media y síntesis de matriz extracelular (21-24). Observaciones de autopsias han mostrado que la hiperplasia de la íntima es capaz de ocluir la luz arterial despues de una ACTP (25-27) pero no es suficiente para explicar todas las reestenosis observadas. Hasta un 40 % de las reestenosis encontradas en exámenes necrópsicos no presentaban proliferación de la íntima (28), y se han observado niveles semejantes de proliferación muscular lisa en lesiones con y sin reestenosis (26, 27).
El remodelado arterial es el cambio en el área de la sección transversal arterial total, o de la membrana elástica externa, a lo largo del tiempo. Hay un remodelado arterial adaptativo que aparece en las etapas iniciales de la aterosclerosis y que evita una disminución de la luz vascular, es decir hay un aumento del la sección transversal del vaso (29). Se ha descrito también un remodelado arterial patológico que contribuye a la disminución de la luz arterial y a producir estenosis, se trata de un estrechamiento o constricción de la arteria en el lugar de la estenosis (30). El estudio con ecografía intracoronaria permite estudiar la luz y la pared arterial y se ha comprobado que después de la ACTP puede haber un remodelado tanto patológico, que contribuye a la reestenosis, como adaptativo, evitando la reestenosis (31, 32). Se ha observado que puede haber un remodelado bidireccional y secuencial en el mismo paciente, adaptativo en las etapas iniciales post-ACTP y patológico a partir del primer mes después de la angioplastia. El remodelado arterial patológico parece estar causado por la proliferación de los miofibroblastos de la adventicia arterial, de forma parecida a como se produce la contracción de una cicatriz.

Tratamiento de la reestenosis coronaria.

Es posible repetir la angioplastia con balón sobre una lesión reestenótica con una tasa de éxito similar o mayor que la primera y con la misma probabilidad de nueva reestenosis (33). La tercera ACTP sobre una lesión reestenótica es segura pero con una alta tasa de reestenosis (40-50 %) (34). Se ha estudiado el efecto de multitud de fármacos sobre la incidencia de reestenosis post-ACTP. En algunos casos se observaron resultados prometedores en estudios experimentales previos pero no se observó un efecto beneficioso o los resultados fueron dispares en los estudios clínicos (31).

Se ha estudiado también el efecto de otros dispositivos de intervencionismo coronario sobre la incidencia de reestenosis. Los diferentes dispositivos actúan de distinta forma sobre las lesiones arterioscleróticas por lo que la incidencia de reestenosis podría ser distinta. La aterectomía direccional extrae tejido de la placa en lugar de aplastarlo, sin embargo no ha demostrado que disminuya la incidencia de reestenosis con respecto al balón (7, 9). Idéntico resultado se ha observado en las lesiones tratadas con Láser intracoronario (35). Sin embargo, hasta la introducción del stent no se había conseguido ningún avance eficaz sobre el fenómeno de la reestenosis. El tratamiento con stent intracoronario actúa aplastando la placa igual que el balón, pero además previene el retroceso elástico y el remodelado patológico. La reestenosis que ocurre en las lesiones tratadas con stent está producida por proliferación intimal (36, 37). Varios ensayos clínicos han mostrado que la incidencia de reestenosis es menor en las lesiones tratadas con stent que con balón. Inicialmente, se demostró un beneficio del tratamiento con stent sobre lesiones focales, y vasos ideales, que suponía una reducción absoluta de un 10 % en la incidencia de reestenosis (6, 8). En el tratamiento de lesiones reestenóticas previamente tratadas con balón, la utilización de stent también disminuye la probabilidad de una nueva reestenosis con respecto al balón (38). El stent es el dispositivo de primera elección cuando se realiza intervencionismo sobre una arteria ocluida crónicamente, ya que disminuye la tasa de reestenosis y de eventos clínicos (39, 40). No está claro todavía si las lesiones localizadas en arterias pequeñas (menos de 2.8 mm de diámetro) se benefician del tratamiento con stent (41). El tipo de stent parece influir la tasa de reestenosis (42) debido a diferencias en el diseño, material... y los stents de última generación pudieran ser más eficaces en vasos pequeños.

Si al efecto favorable del stent sobre el remodelado arterial pudiera añadirse una eficaz actuación sobre la proliferación endotelial se podría evitar casi por completo el desarrollo de reestenosis. Esta es la hipótesis que subyace en la utilización de radioterapia sobre la zona arterial tratada ya que ha demostrado disminuir la proliferación celular en otras condiciones clínicas, malignas o no (43, 44). La misma hipótesis se ha explorado con stents impregnados con fármacos antiproliferativos que recientemente han mostrado una gran eficacia en la prevención de la reestenosis. Los resultados iniciales del estudio RAVEL han mostrado una incidencia del 0 % en las lesiones tratadas con stent impregnados con Sirolimus (45). Resultados muy similares (0-4 % de reestenosis a los 6 meses) se acaban de comunicar como resultados preliminares en un stent impregnados con Paclitaxel (46, 47). Es probable que, si se confirman estos esperanzadores resultados, la utilización de stents recubiertos haga innecesaria en el futuro la radiación intracoronaria, pero es prematuro asegurarlo antes de conocer los resultados a mas largo plazo y el comportamiento de los stents recubiertos en distintos tipos de lesiones.
Braquiterapia: radiación intracoronaria.

Estudios experimentales en modelos animales indican que la radiación ionizante en el momento de la angioplastia inhibe la proliferación celular tanto de la media como de la adventicia arteriales y previene, por lo tanto, la proliferación intimal y el remodelado arterial constrictivo asociado a la reestenosis (48). El primer estudio se realizó sobre un modelo porcino, usando como fuente 192Ir que emite radiación gamma. Desde entonces, varios estudios con diferentes isótopos y protocolos, han demostrado que la radiación puede reducir el grado de reestenosis sin producir daño en el miocardio o estructuras vecinas.
Técnicas de radiación

Para que el tratamiento sea efectivo, la dosis radiactiva debe distribuirse en el lugar de la angioplastia mientras que a los vasos normales y al miocardio deben llegar solamente dosis reducidas. El tiempo de radiación debe ser breve, no mayor de algunos minutos, para reducir el riesgo de trombosis, la isquemia miocárdica y otras complicaciones coronarias durante el tratamiento. Esto requiere fuentes intraluminales de radiación gamma (fotones) de varios cientos de milicurios al menos o fuentes de radiación beta (electrones) de 10 a 100 mCi. La necesidad de fuentes de tan alta actividad hace preciso extremar las medidas de seguridad tanto para el paciente como para el personal, particularmente al utilizar radiación gamma (48). Las medidas de seguridad que afectan tanto a las salas de hemodinámica como a la manipulación y almacenamiento de los radioisótopos están reguladas por directrices del Ministerio de Sanidad y Consumo.

La radiación externa (teleterapia) puede ser útil en otros territorios arteriales pero no así en las arterias coronarias por la dificultad de localizar la radiación en la zona de interés debido a los movimientos respiratorios y del ciclo cardíaco. El tratamiento endovascular con radioisótopos (braquiterapia significa que la fuente de radiación está en contacto con el tejido a tratar) a través de sistemas basados en catéteres es el utilizado para tratar las arterias coronarias, tiene la ventaja de facilitar una mayor precisión en el área de la angioplastia y de aplicar una menor dosis en el tejido circundante.

Hasta el momento ningún tipo de radiación ni de fuente emisora ha mostrado ser mejor, aunque no hay grandes estudios comparativos. En un pequeño estudio que comparó radiación beta (90Sr/Y) con radiación gamma (192Ir) en un modelo experimental, no se observaron diferencias (49). La mayoría de los estudios en animales y de ensayos clínicos en humanos han utilizado radiación gamma 192Ir como fuente emisora. La alta actividad de los emisores de radiación gamma asegura una dosis adecuada de radiación -se ha establecido que debe ser de 15 a 20 Gy- aunque la fuente este en una posición asimétrica con respecto a la pared arterial. Los inconvenientes de la radiación gamma son una mayor exposición a la radiación de las estructuras vecinas y también del personal ya que una gran cantidad de radiación sale del paciente, por lo que es preciso aislar al paciente y la sala de hemodinámica.

Otras técnicas de radiación utilizan partículas beta, las cuales liberan su energía en varios milímetros de la fuente por lo que la exposición de las estructuras vecinas es menor y no es preciso un aislamiento tan estricto del paciente ni del laboratorio de cateterismo. Las fuentes emisoras de partículas b tienen la ventaja de producir la misma dosis de radiación con menor actividad por lo que pueden ser manejadas con menos medidas de protección. El inconveniente es que la rápida absorción de partículas b (90 % de reducción a los 2 mm de la fuente) hace necesaria una colocación precisa de la fuente para asegurar una dosis adecuada en la pared arterial. En vasos muy calcificados, no es seguro que puedan alcanzarse dosis adecuadas de radiación más allá de la calcificación. Las fuentes de radiación b utilizadas son 90Sr, 90Y, 188Re, y 188W y se han utilizado como sistemas de liberación guías intracoronarias, semillas radiactivas y balones de angioplastia con solución radiactiva. Estos dispositivos se colocan en el lugar donde se realiza la angioplastia durante el tiempo que se considera necesario dependiendo de la dosis que se quiera aplicar y que debe ser mayor de 7 Gy. En los balones es preferible utilizar 188Re por ser mas seguro en caso de rotura del balón. También se han utilizado stents cubiertos de partículas radiactivas, que utilizan 32p o 48V y no es necesario una actividad mayor de unos pocos microcurios debido a que la fuente queda alojada de forma permanente en la pared arterial.
Resultados clínicos y angiográficos de la radiación intracoronaria.

Se conocen los resultados de varios estudios sobre el efecto de la radiación intracoronaria en la incidencia de reestenosis. Los estudios difieren en sus objetivos y diseño, en la fuente de radiación o el dispositivo utilizado para aplicarla, y en el tipo de lesión coronaria tratada. Con el objetivo de establecer algún orden, comentaremos los resultados clasificando a los estudios primero basándonos en el tipo de lesión tratada, reestenótica o no, y luego según la técnica de radiación utilizada.

Braquiterapia en la angioplastia sobre lesiones "de novo"

Lesiones "de novo" son aquellas sobre las que no se ha intervenido previamente es decir, no son reestenosis de una angioplastia previa. La primera experiencia con radiación beta fue aportada por un grupo suizo (50). Fueron tratados 15 pacientes con angioplastia con balón de un vaso, aplicándose radiación beta con una fuente de Itrio-90 colocada en el extremo de un alambre guía de angioplastia, que se centró en el vaso con un balón especial. La dosis fue de 18 cGy en la superficie luminal del vaso, para lo que fue preciso un tiempo de aplicación entre 3 y 12 minutos según el tamaño del vaso. A los 6 meses, la incidencia de reestenosis fue del 40 % y un 27 % precisaron una nueva revascularización de la lesión tratada. Los pobres resultados de este estudio fueron atribuidos a una dosis inadecuada debido a que el balón de centraje desplazó a la pared vascular, a la hipoxia inducida por el dispositivo de centraje y al momento de la aplicación de la radiación (51).
Un estudio piloto realizado en Estados Unidos (BERT), con una fuente de 90Sr aplicada en 23 pacientes a los que se realizó ACTP con balón mostró una incidencia de reestenosis del 15 % (52). El índice de pérdida luminal tardía (disminución de la luz arterial en el seguimiento dividida por la ganancia de diámetro durante la ACTP) fue de un 5 %, lo que significa que el resultado después de varios meses es casi idéntico al obtenido inicialmente.

Este mismo año se han publicado los resultados de un estudio que pone en evidencia la importancia de la dosis en los sistemas que utilizan radiación beta (53). Se incluyeron 181 pacientes que fueron distribuidos aleatoriamente en 4 grupos según la dosis de radiación liberada por una fuente de Itrio-90: 9, 12,15 y 18 Gy. La incidencia de reestenosis a los 6 meses fue de 28, 17, 16, y 4 % respectivamente. Además, se observó un aumento de la luz arterial en 74 % de los pacientes tratados con la dosis de 18 Gy, lo que avala el efecto de la radiación sobre el proceso de remodelado arterial.

En el estudio PREVENT se distribuyeron aleatoriamente 105 pacientes a recibir distintas dosis de radiación beta (32P) o no radiación (54). El grupo estudiado fue heterogéneo con un 30 % de lesiones reestenóticas y un 69 % de las lesiones tratadas con stent. La reestenosis en la zona tratada a los 6 meses fue de 8 % en el grupo de tratamiento y 39 % en el grupo control. Si se considera la estenosis de la zona tratada y las adyacentes, la reestenosis fue del 22 y 50 % respectivamente.

El empleo de radiación gamma para prevenir la reestenosis después de la angioplastia en lesiones de novo fue estudiado inicialmente utilizando como fuente 192Ir a dosis de 20 a 25 Gy en 21 pacientes(55). A los 6 meses, la incidencia de reestenosis fue de un 27 %.
Braquiterapia en la angioplastia sobre lesiones reestenóticas

La braquiterapia intracoronaria fue aprobada por la FDA en Noviembre de 2000 para el tratamiento en lesiones reestenóticas. Varios estudios han mostrado su eficacia en disminuir la probabilidad de una nueva reestenosis al tratar lesiones reestenóticas (ver tabla 1). Como se comentó anteriormente la ACTP sobre una lesión reestenótica tiene una alta probabilidad de nueva reestenosis, particularmente si se trata de una reestenosis intrastent difusa. Por este motivo, los pacientes con lesiones reestenóticas constituyen el grupo el grupo donde la utilización de la braquiterapia intracoronaria puede ser más eficaz.

El estudio SCRIPPS incluyó a 55 pacientes con reestenosis, 62 % intrastent, y que fueron tratados con ACTP o stent si no lo tenían previamente (56). Se dividió a los pacientes en 2 grupos: radiación gamma con Iridio-192 o placebo. Después de 6 meses la incidencia de reestenosis fue significativamente menor en el grupo de braquiterapia (17 vs 54 %, p=0.01). Entre los 6 meses y los 3 años se observó una disminución del diámetro luminal en el grupo tratado con radiación y no en el grupo placebo, dando lugar a la sospecha de que pueda haber una aceleración tardía de la cicatrización del stent (57).

El Estudio WRIST incluyó a 130 pacientes que presentaron reestenosis intrastent y que fueron tratados con distintos dispositivos de intervencionismo. Se incluyeron aleatoriamente 65 pacientes en un grupo de tratamiento con Iridio-192 (gamma) y 65 pacientes en el grupo placebo. A los 6 meses la reestenosis fue del 22 % en el grupo de tratamiento y del 60 % en el grupo placebo (58). Los mismos autores comunicaron los resultados de un estudio observacional utilizando radiación beta (BETA WRIST) en el que analizaron los resultados de 50 pacientes consecutivos con reestenosis intrastent tratados con varios dispositivos y radioterapia con 90Y, presentando reestenosis a los 6 meses el 22 % (59).

En el estudio GAMMA-I se incluyeron 252 pacientes con reestenosis intrastent e isquemia miocárdica. Los pacientes fueron tratados con radiación gamma (Iridio-192) o placebo. A los 6 meses se observó una reducción de la incidencia de reestenosis en el grupo tratado (32,4 vs 55,3 %, p=0.01) (60). Un 5,3 % de los pacientes presentaron trombosis tardía del stent, incidencia significativamente mayor que en el grupo placebo (0.8 %, p=0.07). A todos los pacientes con trombosis tardía se les había colocado un nuevo stent.

Cuestiones pendientes con la braquiterapia intracoronaria

Al ser una técnica terapéutica relativamente reciente, no hay datos sobre evoluciones prolongadas, lo cual es importante teniendo en cuenta que el efecto iatrogénico de la radiación puede aparecer años después de su aplicación. Sí se han observado varios problemas cuya incidencia no es muy alta pero que limitan la eficacia de la braquiterapia. Uno de ellos es la trombosis tardía (trombosis después del primer mes post-ACTP) que se ha observado en un 6-9 % de los casos (61) (62). Se ha propuesto que la causa subyacente es un retraso de la cicatrización arterial, lo que prolonga la exposición de la superficie trombogénica subendotelial a los factores de coagulación y plaquetas de la sangre. También se ha comunicado la posibilidad de desarrollar pseudoaneurismas o aneurismas en el lugar de tratamiento (55). La aparición de estenosis en los bordes de la zona tratada, el llamado efecto borde, es una de las principales limitaciones de la eficacia preventiva de la radioterapia, particularmente frecuente con la utilización de stents radiactivos (63). Persiste la sospecha de que pueda haber una perdida luminal más tardía que empeore los resultados observados hasta el momento. (64). La braquiterapia parece alterar los mecanismos normales de cicatrización y se ha comprobado la presencia de disecciones no curadas meses después de la ACTP (65) (66).

Conclusiones

La reestenosis postangioplastia es una limitación importante en el tratamiento de revascularización de la enfermedad coronaria, por ello desde hace años se viene buscando, a partir del conocimiento del mecanismo intimo biológico de su desarrollo, procedimientos para evitar o revertir este fenómeno proliferativo, entre ellos debemos contemplar la braquiterapia, a pesar de sus limitaciones operativas.
La braquiterapia intracoronaria disminuye la incidencia de reestenosis post-ACTP y puede ser una herramienta muy útil, particularmente en aquellos pacientes con reestenosis previa. Aunque se puede utilizar radiación gamma o beta, la radiación gamma parece estar mejor estudiada. La radiación beta tiene las ventajas de una menor penetrabilidad en los tejidos y, por lo tanto, una menor exigencia en cuanto a las medidas de seguridad para su uso y almacenamiento. Queda por conocer el alcance y la solución a algunos problemas derivados de la aplicación de la radioterapia, así como los efectos a largo plazo. Queda un largo camino por recorrer con esta técnica para poder resolver de forma satisfactoria el problema de la reestenosis coronaria, camino que puede ser abandonado si se confirman los resultados recientes de los estudios de stents recubiertos con sustancias antiproliferativas, que aparte de su eficacia tienen la ventaja sobre la braquiterapia de la facilidad de aplicación y posiblemente su coste económico. Es posible, sin embargo, que la braquiterapia tenga su papel en el tratamiento de la enfermedad coronaria ya que, hasta el momento, los estudios con stents recubiertos se han realizado en lesiones "de novo" y aún no conocemos su eficacia en lesiones reestenóticas, que es la indicación aceptada para radiación intracoronaria.

BIBLIOGRAFIA

1. Gruentzig AR, Senning A, Siegenthaler WE. Nonoperative dilatation of coronary artery stenosis: percutaneous transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med 1979;301:61-8.[Pub Med]
2. Soriano J, Alfonso F, Cequier A, Moris C. [The Registry of the Activities of the Hemodynamics and Interventional Cardiology Section in 1998]. Rev Esp Cardiol 1999;52(12):1105-20.[Pub Med][Texto completo]
3. Serruys PW, Luijten HE, Beatt KJ, Geuskens R, de Feyter PJ, van den Brand M, et al. Incidence of restenosis after successful coronary angioplasty: a time-related phenomenon. A quantitative angiographic study in 342 consecutive patients at 1, 2, 3, and 4 months. Circulation 1988;77(2):361-71.[Pub Med][Texto completo]
4. Nobuyoshi M, Kimura T, Nosaka H, Mioka S, Ueno K, Yokoi H, et al. Restenosis after successful percutaneous transluminal coronary angioplasty: serial angiographic follow-up of 229 patients. J Am Coll Cardiol 1988;12(3):616-23.[Pub Med]
5. Rodriguez AE, Santaera O, Larribau M, Fernandez M, Sarmiento R, Perez B, et al. Coronary stenting decreases restenosis in lesions with early loss in luminal diameter 24 hours after successful PTCA. Circulation 1995;91(5):1397-402.[Pub Med][Texto completo]
6. Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F, Macaya C, Rutsch W, Heyndrickx G, et al. A comparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. Benestent Study Group. N Engl J Med 1994;331(8):489-95.[Pub Med][Texto completo]
7. Topol EJ, Leya F, Pinkerton CA, Whitlow PL, Hofling B, Simonton CA, et al. A comparison of directional atherectomy with coronary angioplasty in patients with coronary artery disease. The CAVEAT Study Group. N Engl J Med 1993;329(4):221-7.[Pub Med][Texto completo]
8. Fischman DL, Leon MB, Baim DS, Schatz RA, Savage MP, Penn I, et al. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. Stent Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1994;331(8):496-501.[Pub Med][Texto completo]
9. Adelman AG, Cohen EA, Kimball BP, Bonan R, Ricci DR, Webb JG, et al. A comparison of directional atherectomy with balloon angioplasty for lesions of the left anterior descending coronary artery. N Engl J Med 1993;329(4):228-33.[Pub Med][Texto completo]
10. Coronary angioplasty versus coronary artery bypass surgery: the Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA) trial. Lancet 1993;341(8845):573-80.[Pub Med]
11. Henderson RA, Pocock SJ, Sharp SJ, Nanchahal K, Sculpher MJ, Buxton MJ, et al. Long-term results of RITA-1 trial: clinical and cost comparisons of coronary angioplasty and coronary-artery bypass grafting. Randomised Intervention Treatment of Angina. Lancet 1998;352(9138):1419-25.[Pub Med][Texto completo]
12. Comparison of coronary bypass surgery with angioplasty in patients with multivessel disease. The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. N Engl J Med 1996;335(4):217-25.[Pub Med][Texto completo]
13. King SB, 3rd, Lembo NJ, Weintraub WS, Kosinski AS, Barnhart HX, Kutner MH, et al. A randomized trial comparing coronary angioplasty with coronary bypass surgery. Emory Angioplasty versus Surgery Trial (EAST). N Engl J Med 1994;331(16):1044-50.[Pub Med][Texto completo]
14. First-year results of CABRI (Coronary Angioplasty versus Bypass Revascularisation Investigation). CABRI Trial Participants. Lancet 1995;346(8984):1179-84.[Pub Med]
15. Samani NJ, Martin DS, Brack M, Cullen J, Chauhan A, Lodwick D, et al. Insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene and risk of restenosis after coronary angioplasty. Lancet 1995;345(8956):1013-6.[Pub Med][Texto completo]
16. Le Feuvre C, Bonan R, Lesperance J, Gosselin G, Joyal M, Crepeau J. Predictive factors of restenosis after multivessel percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am J Cardiol 1994;73(12):840-4.[Pub Med]
17. Foley DP, Melkert R, Serruys PW. Influence of coronary vessel size on renarrowing process and late angiographic outcome after successful balloon angioplasty. Circulation 1994;90(3):1239-51.[Pub Med][Texto completo]
18. Moscucci M, Muller D. Restenosis. In: Freed M, Grines C, Safian RD, editors. The new manual of interventional cardiology. Birmingham (Mi). USA: Physicians´ Press; 1996. p. 425-460.
19. Rensing BJ, Hermans WR, Vos J, Tijssen JG, Rutch W, Danchin N, et al. Luminal narrowing after percutaneous transluminal coronary angioplasty. A study of clinical, procedural, and lesional factors related to long-term angiographic outcome. Coronary Artery Restenosis Prevention on Repeated Thromboxane Antagonism (CARPORT) Study Group. Circulation 1993;88(3):975-85.[Pub Med][Texto completo]
20. Baughman KL, Pasternak RC, Fallon JT, Block PC. Transluminal coronary angioplasty of postmortem human hearts. Am J Cardiol 1981;48(6):1044-7.[Pub Med]
21. Virmani R, Farb A, Burke AP. Coronary angioplasty from the perspective of atherosclerotic plaque: morphologic predictors of immediate success and restenosis. Am Heart J 1994;127(1):163-79.[Pub Med][Texto completo]
22. Schwartz RS, Murphy JG, Edwards WD, Camrud AR, Vliestra RE, Holmes DR. Restenosis after balloon angioplasty. A practical proliferative model in porcine coronary arteries. Circulation 1990;82(6):2190-200.[Pub Med][Texto completo]
23. Liu MW, Roubin GS, King SB, 3rd. Restenosis after coronary angioplasty. Potential biologic determinants and role of intimal hyperplasia. Circulation 1989;79(6):1374-87.[Pub Med][Texto completo]
24. Forrester JS, Fishbein M, Helfant R, Fagin J. A paradigm for restenosis based on cell biology: clues for the development of new preventive therapies. J Am Coll Cardiol 1991;17(3):758-69.[Pub Med]
25. Austin GE, Ratliff NB, Hollman J, Tabei S, Phillips DF. Intimal proliferation of smooth muscle cells as an explanation for recurrent coronary artery stenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1985;6(2):369-75.[Pub Med]
26. Farb A, Virmani R, Atkinson JB, Kolodgie FD. Plaque morphology and pathologic changes in arteries from patients dying after coronary balloon angioplasty. J Am Coll Cardiol 1990;16(6):1421-9.[Pub Med]
27. Nobuyoshi M, Kimura T, Ohishi H, Horiuchi H, Nosaka H, Hamasaki N, et al. Restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty: pathologic observations in 20 patients. J Am Coll Cardiol 1991;17(2):433-9.[Pub Med]
28. Waller BF, Pinkerton CA, Orr CM, Slack JD, VanTassel JW, Peters T. Morphological observations late (greater than 30 days) after clinically successful coronary balloon angioplasty. Circulation 1991;83(2 Suppl):I28-41.[Pub Med]
29. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1987;316(22):1371-5.[Pub Med]
30. Kimura T, Kaburagi S, Tamura T, Yokoi H, Nakagawa Y, Hamasaki N, et al. Remodeling of human coronary arteries undergoing coronary angioplasty or atherectomy. Circulation 1997;96(2):475-83.[Pub Med][Texto completo]
31. Hong MK, Mehran R, Mintz GS, Leon MB. Restenosis after coronary angioplasty. Curr Probl Cardiol 1997;22(1):1-36.[Pub Med][Texto completo]
32. Di Mario C, Gil R, Camenzind E, Ozaki Y, von Birgelen C, Umans V, et al. Quantitative assessment with intracoronary ultrasound of the mechanisms of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty and directional coronary atherectomy. Am J Cardiol 1995;75(12):772-7.[Pub Med][Texto completo]
33. Dimas AP, Grigera F, Arora RR, Simpfendorfer CC, Hollman JL, Frierson JH, et al. Repeat coronary angioplasty as treatment for restenosis. J Am Coll Cardiol 1992;19(6):1310-4.[Pub Med]
34. Tan KH, Sulke N, Taub N, Karani S, Sowton E. Efficacy of a third coronary angioplasty for a second restenosis: short-term results, long-term follow up, and correlates of a third restenosis. Br Heart J 1995;73(4):327-33.[Pub Med][Texto completo]
35. Reifart N, Vandormael M, Krajcar M, Gohring S, Preusler W, Schwarz F, et al. Randomized comparison of angioplasty of complex coronary lesions at a single center. Excimer Laser, Rotational Atherectomy, and Balloon Angioplasty Comparison (ERBAC) Study. Circulation 1997;96(1):91-8.[Pub Med][Texto completo]
36. Painter JA, Mintz GS, Wong SC, Popma JJ, Pichard AD, Kent KM, et al. Serial intravascular ultrasound studies fail to show evidence of chronic Palmaz-Schatz stent recoil. Am J Cardiol 1995;75(5):398-400.[Pub Med][Texto completo]
37. Dussaillant GR, Mintz GS, Pichard AD, Kent KM, Satler LF, Popma JJ, et al. Small stent size and intimal hyperplasia contribute to restenosis: a volumetric intravascular ultrasound analysis. J Am Coll Cardiol 1995;26(3):720-4.[Pub Med][Texto completo]
38. Erbel R, Haude M, Hopp HW, Franzen D, Rupprecht HJ, Heublein B, et al. Coronary-artery stenting compared with balloon angioplasty for restenosis after initial balloon angioplasty. Restenosis Stent Study Group. N Engl J Med 1998;339(23):1672-8.[Pub Med][Texto completo]
39. Sirnes PA, Golf S, Myreng Y, Molstad P, Emanuelsson H, Albertsson P, et al. Stenting in Chronic Coronary Occlusion (SICCO): a randomized, controlled trial of adding stent implantation after successful angioplasty. J Am Coll Cardiol 1996;28(6):1444-51.[Pub Med][Texto completo]
40. Buller CE, Dzavik V, Carere RG, Mancini GB, Barbeau G, Lazzam C, et al. Primary stenting versus balloon angioplasty in occluded coronary arteries: the Total Occlusion Study of Canada (TOSCA). Circulation 1999;100(3):236-42.[Pub Med][Texto completo]
41. Kastrati A, Schomig A, Dirschinger J, Mehilli J, Dotzer F, von Welser N, et al. A randomized trial comparing stenting with balloon angioplasty in small vessels in patients with symptomatic coronary artery disease. ISAR-SMART Study Investigators. Intracoronary Stenting or Angioplasty for Restenosis Reduction in Small Arteries. Circulation 2000;102(21):2593-8.[Pub Med][Texto completo]
42. Kastrati A, Dirschinger J, Boekstegers P, Elezi S, Schuhlen H, Pache J, et al. Influence of stent design on 1-year outcome after coronary stent placement: a randomized comparison of five stent types in 1,147 unselected patients. Catheter Cardiovasc Interv 2000;50(3):290-7.[Pub Med][Texto completo]
43. Carmel RJ, Kaplan HS. Mantle irradiation in Hodgkin's disease. An analysis of technique, tumor eradication, and complications. Cancer 1976;37(6):2813-25.[Pub Med][Texto completo]
44. Kovalic JJ, Perez CA. Radiation therapy following keloidectomy: a 20-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17(1):77-80.[Pub Med][Texto completo]
45. Wood S, Lowry F. RAVEL results: Sirolimus-coated stent may usher in "a new era" [en línea]. The heart. Org. Cardiology online. Heartwire. 4 de Septiembre de 2001; <http://www.theheart.org/documents/page.cfm?from=590001200&doc_id=25050> [consulta: 27 de Septiembre de 2001].
46. Wood S. TAXUS I: preliminary results point to safe, effective, paclitaxel-coated stent [en línea]. The heart. Org. Cardiology online. Heartwire. 25 de Septiembre de 2001; <http://www.theheart.org/documents/page.cfm?from=590001200&doc_id=25591> [consulta: 27 de Septiembre de 2001].
47. Wood S. ASPECT results show 4% restenosis in de novo lesions with paclitaxel-coated stents [en línea]. The heart. Org. Cardiology online. Heartwire. 17 de Septiembre de 2001; <http://www.theheart.org/documents/page.cfm?from=590001200&doc_id=25461> [consulta: 27 de Septiembre de 2001].
48. Weinberger J, Simon AD. Intracoronary irradiation for the prevention of restenosis. Curr Opin Cardiol 1997;12(5):468-74.
49. Waksman R, Robinson KA, Crocker IR, Gravanis MB, Palmer SJ, Wang C, et al. Intracoronary radiation before stent implantation inhibits neointima formation in stented porcine coronary arteries. Circulation 1995;92(6):1383-6.
50. Verin V, Urban P, Popowski Y, Schwager M, Nouet P, Dorsaz PA, et al. Feasibility of intracoronary beta-irradiation to reduce restenosis after balloon angioplasty. A clinical pilot study. Circulation 1997;95(5):1138-44.
51. Teirstein P. Beta-radiation to reduce restenosis. Too little, too soon? Circulation 1997;95(5):1095-7.
52. King SB, 3rd, Williams DO, Chougule P, Klein JL, Waksman R, Hilstead R, et al. Endovascular beta-radiation to reduce restenosis after coronary balloon angioplasty: results of the beta energy restenosis trial (BERT). Circulation 1998;97(20):2025-30.
53. Verin V, Popowski Y, de Bruyne B, Baumgart D, Sauerwein W, Lins M, et al. Endoluminal beta-radiation therapy for the prevention of coronary restenosis after balloon angioplasty. The Dose-Finding Study Group. N Engl J Med 2001;344(4):243-9.
54. Raizner AE, Oesterle SN, Waksman R, Serruys PW, Colombo A, Lim YL, et al. Inhibition of restenosis with beta-emitting radiotherapy: Report of the Proliferation Reduction with Vascular Energy Trial (PREVENT). Circulation 2000;102(9):951-8.
55. Condado JA, Waksman R, Calderas C, Saucedo J, Lansky A. Two-year follow-up after intracoronary gamma radiation therapy. Cardiovasc Radiat Med 1999;1(1):30-5.
56. Teirstein PS, Massullo V, Jani S, Popma JJ, Mintz GS, Russo RJ, et al. Catheter-based radiotherapy to inhibit restenosis after coronary stenting. N Engl J Med 1997;336(24):1697-703.
57. Teirstein PS, Massullo V, Jani S, Popma JJ, Russo RJ, Schatz RA, et al. Three-year clinical and angiographic follow-up after intracoronary radiation: results of a randomized clinical trial. Circulation 2000;101(4):360-5.
58. Waksman R, White RL, Chan RC, Bass BG, Geirlach L, Mintz GS, et al. Intracoronary gamma-radiation therapy after angioplasty inhibits recurrence in patients with in-stent restenosis. Circulation 2000;101(18):2165-71.
59. Waksman R, Bhargava B, White L, Chan RC, Mehran R, Lansky AJ, et al. Intracoronary beta-radiation therapy inhibits recurrence of in-stent restenosis. Circulation 2000;101(16):1895-8.
60. Leon MB, Teirstein PS, Moses JW, Tripuraneni P, Lansky AJ, Jani S, et al. Localized intracoronary gamma-radiation therapy to inhibit the recurrence of restenosis after stenting. N Engl J Med 2001;344(4):250-6.
61. Costa MA, Sabat M, van der Giessen WJ, Kay IP, Cervinka P, Ligthart JM, et al. Late coronary occlusion after intracoronary brachytherapy. Circulation 1999;100(8):789-92.
62. Waksman R, Bhargava B, Mintz GS, Mehran R, Lansky AJ, Satler LF, et al. Late total occlusion after intracoronary brachytherapy for patients with in-stent restenosis. J Am Coll Cardiol 2000;36(1):65-8.
63. Albiero R, Adamian M, Kobayashi N, Amato A, Vaghetti M, Di Mario C, et al. Short- and intermediate-term results of (32)P radioactive beta-emitting stent implantation in patients with coronary artery disease: The Milan Dose-Response Study. Circulation 2000;101(1):18-26.
64. Mintz G, Weissman N, Fitzgerald PJ. Intravascular ultrasound assessment of the mechanisms and results of brachytherapy. Circulation 2001;104(11):1320-25.
65. Kay IP, Sabate M, Van Langenhove G, Costa MA, Wardeh AJ, Gijzel AL, et al. Outcome from balloon induced coronary artery dissection after intracoronary beta radiation. Heart 2000;83(3):332-7.
66. Meerkin D, Tardif JC, Bertrand OF, Vincent J, Harel F, Bonan R. The effects of intracoronary brachytherapy on the natural history of postangioplasty dissections. J Am Coll Cardiol 2000;36(1):59-64.

Dr. A. Castro-Beiras. Dr. José Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología
Area del Corazón
Hospital Juan Canalejo
A Coruña
Noviembre 2001