OASIS 6  |
|
|
|
| OASIS 6 JAMA. 2006;295:1519-30 |
| Importancia |
Pese a los multiples avances terapeutidos, la mortalidad de los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevacion del ST (STEMI) sigue siendo alta, contituyendo el 50% de las muertes de causa cardiovascular. Los estudios con heparina no fraccionada (HNF), enoxaparina e inhibidores directos de la trombina no han demostrado reduccion de la mortalidad aumentando el riesgo de sangrado en aquellos pacientes tratados con acido acetilsalicico (AAS) y tromboliticos. El fondaparinux es un pentasacardio sintetico que se une a la antitrombina inhibiendo el factor Xa. En el estudio OASIS 5 ha demostrado similar eficacia a enoxaparina en la prevencion de muerte, reinfarto y ACV a las 3 y 6 meses. En el estiduo OASIS 6 se compara la eficacia del tratamiento con fondaparinux con la terapia antitrombotica habitual en paciente con STEMI en la reduccion de la mortalidad y el reinfarto |
| Propósito |
Comparar el tratamiento con fondaparinux con el tratamiento antitrombotico estandar en pacientes con STEMI en la prevencion de muerte y reinfarto. |
| Tipo |
Estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado en grupos paralelos y multinacional. |
| Población |
Pacientes con STEMI y menos de 24 horas desde el inicio de los sintomas (esta ventana se acortó a menos de 12 horas despues de las inclusion de los primeros 4.300 pacientes. |
| Exclusiones |
Pacientes con contraindicacion para ser anticoagulados, incluyendo aquellos con alto riesgo hemorragico, aquellos que tomaban anticoagulantes orales y aquellos con niveles de creatinina por encima de 3 mmol/L. |
| Definición |
Reinfarto: en las primeras 24 horas de la randomizacion, a) sintomas anginosos acompañados de reelevacion del ST mayor de 1 mm en por lo menos 2 derivaciones contiguas o depresion persistente del ST mayor de 1 mm en por lo menos 2 derivaciones contiguas no debidas a a evolucion del IAM indice; entre las 24 horas y 7 días de la randomizacion: a) sintomas anginosos durante mas de 20 minutos y 1. CPKMB O CPK > 2 veces el limite superior de la normalidad o 2. elevacion superior al 50% del nivel mas bajo del paciente en aquellos con enzimas elevadas o 3. reelevacion o depresión mayor de 1 mm o nuevas Q en al menos 2 derivaciones contiguas ; despues de 7 días a) elevacion y descenso tipico de marcadores de daño miocardioco (MDM) mayor de 2 veces el límte superior de la normalidad o si los marcadores estaban elevados aumento de los mismos más del 50% de los niveles mas bajos desde el IAM con 1. sintomas, 2. desarrollo de nuevas Q patologicas u 3. otros cambios isquemicos en el electrocardiograma o 4. intervencion sobre las arterias coronarias (cateterismo/cirugía). Despues del intervencionismo coronario percutaneo (PCI), elevacion del CPKMB mayor de 3 veces el límite superior de la normalidad o superior al 50% de los niveles mas bajos despues del IAM. Hemorragia: para comparar con los estudios TIMI se dividieron las hemorragias en: graves (mortal, intracraneal, taponamiento cadiaco, caida de la Hb > 5g/dl contando cada unidad de hematies 1g/dl de Hb), menores ( caida de la Hb de mas de 3 pero menos de 5 g/dl sin cumplir criterios de mayor contando cada unidad 1 g/dl de Hb) y otras. Para comparar con el estudio OASIS 5 se dividieron los eventos hemorragicos en: mayores (trasfusion >2 unidades de hematíes, caida de la Hb > 3 g/dl, hemorragia intracraneal, fatal, retroperitorenal, intraocular o necesidad de intervencion quirúrgica) y menores. |
| percutaneo (PCI), elevacion del CPKMB mayor de 3 veces el límite superior de la normalidad o superior al 50% de los niveles mas bajos despues del IAM. Hemorragia: para comparar con los estudios TIMI se dividieron las hemorragias en: graves (mortal, intracraneal, taponamiento cadiaco, caida de la Hb > 5g/dl contando cada unidad de hematies 1g/dl de Hb), menores ( caida de la Hb de mas de 3 pero menos de 5 g/dl sin cumplir criterios de mayor contando cada unidad 1 g/dl de Hb) y otras. Para comparar con el estudio OASIS 5 se dividieron los eventos hemorragicos en: mayores (trasfusion >2 unidades de hematíes, caida de la Hb > 3 g/dl, hemorragia intracraneal, fatal, retroperitorenal, intraocular o necesidad de intervencion quirúrgica) y menores. |
| Tratamiento en estudio |
Las pacientes se dividieron en 2 estratos en funcion de que estuviese indicado o no el uso de heparina no fraccionada (HNF) a juicio del investigador: estrato 1 (no indicación de HNF) y estrato 2 (indicacion de HNF). Estrato 1: los pacientes fueron aleatorizados a dos grupos: a) fondaparinux 2.5 mg una vez al día b) placebo durante 8 días o hasta el alta si esta se producía antes. Estrato 2: los pacientes fueron aleatorizados a dos grupos: a) fondaparinux (dosis inicial intravenosa seguida de dosis subcutaneas) durante 8 días o hasta el alta si esta se producía antes b) control (60 UI/Kg de HNF seguidas de infusion de 12 UI/Kg hora durante 24-48 horas La máxima dosis en bolo fue de 4000 UI y la infusión I.V. máxima de 1000 UI/hora para pacientes con peso mayor de 70 kg ajustada para mantener un TTPA entre 1.5 y 2 veces el control. dosis mayores podía ser utilizadas durante la PCI. Dosis equivalentes de placebo fueron administrados al glupo de fondaparinux. En el grupo control se administró placeso subcutaneo durante 8 días o hasta el alta. Los pacientes de estrato 2 a los que se realizó ACTP primaria recibieron un bolo incial (fondaparinux o placebo) inmediatamente |
 |
antes del procedimiento ajustandose la dosis al uso previo de HNF e inhibidores GIIb/IIIa |
| Objetivo primario |
Muerte o ReIAM a 30 días. |
| Objetivo secundario |
Muerte o ReIAM a 9 días, a 3 y a 6 meses. |
| Análisis |
Por intención de tratar. Seguimiento entre 3 y 6 meses.. |
| Financiación |
Sanofi-Aventis y Glaxo-SmithKline |
Características basales
| Grupos |
1) Placebo o HNF |
2) Fondaparinux |
| n |
6056 |
6036 |
|
Media |
DE |
Media |
DE |
| Edad (años) |
61,5 |
12,2 |
61,6 |
12,3 |
| Frecuencia cardiaca (lpm) |
76 |
14,4 |
76,3 |
14,5 |
| Presion arterial sistolica media (mmHg) |
134,3 |
23,5 |
134 |
23,2 |
|
Mediana |
RIC |
Mediana |
RIC |
| Tiempo desde el inicio de los sintomas a la radomizacion (horas) |
4,8 |
(3-8,5) |
4,8 |
(2,9-8,6) |
|
n |
% |
n |
% |
| Sexo varón |
4363 |
71,9% |
4393 |
72,8% |
| Historia cardiovascular previa
|
| IAM |
746 |
12,3% |
772 |
12,8% |
| Cirugia de revascularización o PCI |
237 |
3,9% |
235 |
3,9% |
| Enfermedad cerebrovascular |
385 |
6,4% |
416 |
6,9% |
| Insuficiencia cardíaca congestiva |
840 |
13,9% |
844 |
14,0% |
| Diabetes mellitus |
1064 |
17,6% |
1088 |
13,0% |
| HTA |
3307 |
54,6% |
3274 |
54,3% |
| Fumadores |
3467 |
57,2% |
3552 |
58,8% |
| Electrocardiograma basal al ingreso
|
| Elevacion del ST > 2 mm |
3728 |
61,6% |
3610 |
59,8% |
| Elevacion del ST > 1 mm |
2183 |
36,0% |
2282 |
37,8% |
| Nuevo BRIHH |
60 |
1,0% |
58 |
1,0% |
| Indicativo de verdadero IAM posterior |
74 |
1.2% |
80 |
1,3% |
| Tratamiento en los 7 días prerrandomizacion
|
| Aspirina |
3741 |
61,8% |
3728 |
61,8% |
| B-bloqueantes |
1593 |
26,3% |
1597 |
26,5% |
| IECAs |
1560 |
25,8% |
1516 |
25,1% |
| HNF |
880 |
14,5% |
907 |
15,0% |
| Calcioantagonistas |
598 |
9,9% |
648 |
10,7% |
| Clopidogrel o ticlopidina |
1006 |
16,6% |
957 |
15,9% |
| HBPM |
107 |
1,8% |
114 |
1,9% |
| Antagonistas del receptor GIIb/IIIa |
117 |
1,9% |
113 |
1,9% |
| Bivalirudina o hirudina |
2 |
<0,1% |
2 |
<0,1 |
| Hipolipemiantes |
689 |
11,4% |
671 |
11,1% |
| Tratamiento tras la randomizacion
|
| Aspirina |
3839 |
96,4% |
3541 |
96,8% |
| B-bloqueantes |
5074 |
83,8% |
5092 |
84,4% |
| IECAs |
4847 |
80,0% |
4795 |
79,4% |
| HNF |
681 |
11,2% |
651 |
10,8% |
| Calcioantagonistas |
598 |
9,9% |
648 |
10,7% |
| Clopidogrel o ticlopidina |
3540 |
58,5% |
3481 |
57,7% |
| HBPM |
107 |
1,8% |
114 |
1,9%_ |
| Antagonistas del receptor GIIb/IIIa |
117 |
1,9% |
113 |
1,9% |
| Bivalirudina o hirudina |
2 |
<0,1% |
2 |
<0,1% |
| Hipolipemiantes |
4529 |
74,8% |
4494 |
74,5% |
| Procedimiento en el hospital
|
| Angiografía coronaria |
2625 |
43,3% |
2656 |
44,0% |
| PCI |
2231 |
36,8% |
2228 |
36,9% |
| Primaria |
1903 |
31,4% |
1886 |
31,2% |
| Otra |
328 |
5,4% |
342 |
5,7% |
| Trombolisis |
2744 |
45,3% |
2692 |
44,6% |
| Cirugía de revascularización |
80 |
1,3% |
69 |
1,1% |
| Precedimientos despues del alta
|
| Angiografía coronaria |
413 |
6,8% |
396 |
6,6% |
| PCI |
201 |
3,3% |
213 |
3,5% |
| Cirugía de revascularización |
144 |
2,4% |
170 |
2,8% |
| Grupos |
1) Placebo o HNF |
2) Fondaparinux |
|
| Resultados: objetivo 1º y 2º |
n |
% |
n |
% |
Intervalo de confianza |
p |
NNT |
RA (IF-IP) |
| n |
6056 |
6036 |
|
| Muerte o reinfarto
|
| Día 9 |
537 |
8,9% |
444 |
7,4% |
0,83 (0,73-0,94) |
0,003 |
67 |
1,5% |
| Días 30 |
677 |
11,2% |
585 |
9,7% |
0,86 (0,77-0,96) |
0,008 |
67 |
1,5% |
| Final del estudio (3-6 meses) |
857 |
14,8% |
756 |
13,4% |
0,88 (0,79-0,97) |
0,008 |
71 |
1,4% |
| Muerte
|
| Dia 9 |
425 |
7,0% |
368 |
6,1% |
0,87 (0,75-1) |
0,04 |
111 |
0,9% |
| Días 30 |
540 |
8,9% |
470 |
7,8% |
0,87 (0,77-0,98) |
0,03 |
91 |
1,1% |
| Final del estudio (3-6 meses) |
674 |
11,6% |
598 |
10,5% |
0,88 (0,79-0,99) |
0,03 |
91 |
1,1% |
| Reinfarto
|
| Día 9 |
136 |
2,3% |
92 |
1,6% |
0,67 (0,52-0,88) |
0,004 |
143 |
0,7% |
| Días 30 |
175 |
3,0% |
142 |
2,5% |
0,81 (0,65-1,01) |
0,06 |
200 |
0,5% |
| Final del estudio (3-6 meses) |
245 |
4,6% |
200 |
3,8% |
0,81 (0,67-0,97) |
0,03 |
125 |
0,8% |
| Resultados: objetivos por estratos |
1) Placebo o HNF |
2) Fondaparinux |
Intervalo de confianza |
| Muerte o reinfarto a 9 días |
n |
% |
n |
% |
|
| Estrato 1 |
314 |
11,1% |
239 |
8,5% |
0,76 (0,64-0,89) |
| Estrato 2 |
223 |
6,9% |
205 |
6,4% |
0,92 (0,76-1,11) |
| Muerte o reinfarto a 30 días
|
| Estrato 1 |
396 |
14,0% |
317 |
11,2% |
0,79 (0,68-0,92) |
| Estrato 2 |
281 |
8,7% |
268 |
8,3% |
0,96 (0,81-1,13) |
| Muerte o reinfarto al final del estudio
|
| Estrato 1 |
469 |
17,3% |
413 |
15,9% |
0,87 (0,76-0,99) |
| Estrato 1 |
388 |
12,7% |
343 |
11,2% |
0,88 (0,76-1,02) |
Resultados: objetivos según se realizase
PCI primaria o no en el estrato 2 |
1) Placebo o HNF |
2) Fondaparinux |
|
| 9 días |
n |
% |
n |
% |
Intervalo de confianza |
p |
NNT |
RA (IF-IP) |
| Muerte o reinfarto |
| No PCI primaria |
145 |
10,9% |
127 |
9,5% |
0,87 (0,69-1,10) |
0,25 |
71 |
1,4% |
| PCI |
78 |
4,1% |
78 |
4,2% |
1,01 (0,74-1,38) |
0,96 |
1000 |
-0,1% |
| Muerte |
| No PCI primaria |
113 |
8,5% |
108 |
7,9% |
0,94 (0,72-1,22) |
0,62 |
167 |
0,6% |
| PCI |
60 |
3,2% |
60 |
3,2% |
1,01 (0,70-1,44) |
0,97 |
|
0,0% |
| Reinfarto |
| No PCI primaria |
43 |
3,4% |
24 |
1,9% |
0,55 (0,34-0,91) |
0,02 |
67 |
1,5% |
| PCI |
21 |
1,1% |
20 |
1,1% |
0,96 (0,52-1,77) |
0,9 |
|
0,0% |
| 30 días |
| Muerte o reinfarto |
| No PCI primaria |
184 |
13,8% |
153 |
11,5% |
0,82 (0,66-1,02) |
0,08 |
43 |
2,3% |
| PCI |
97 |
5,1% |
115 |
6,1% |
1,2 (0,91-1,57) |
0,19 |
100 |
-1,0% |
| Muerte |
| No PCI primaria |
145 |
10,9% |
128 |
9,6% |
0,88 (0,69-1,12) |
0,29 |
77 |
1,3% |
| PCI |
74 |
3,9% |
85 |
4,5% |
1,16 (0,85-1,58) |
0,36 |
167 |
-0,6% |
| Reinfarto |
| No PCI primaria |
54 |
4,3% |
33 |
2,6% |
0,6 (0,39-0,93) |
0,02 |
59 |
1,7% |
| PCI |
29 |
1,6% |
36 |
2,0% |
1,25 (0,77-2,05) |
0,36 |
250 |
-0,4% |
| Fin de estudio (90-180 días) |
| Muerte o reinfarto |
| No PCI primaria |
245 |
19,0% |
193 |
14,9% |
0,77 (0,64-0,93) |
0,008 |
24 |
4,1% |
| PCI |
143 |
8,2% |
150 |
8,5% |
1,06 (0,84-1,33) |
0,61 |
333 |
-0,3% |
| Muerte |
| No PCI primaria |
195 |
15,1% |
155 |
11,9% |
0,79 (0,64-0,97) |
0,03 |
31 |
3,2% |
| PCI |
104 |
5,9% |
107 |
6,1% |
1,04 (0,79-1,36) |
0,79 |
500 |
-0,2% |
| Reinfarto |
| No PCI primaria |
75 |
6,5% |
47 |
4,0% |
0,61 (0,43-0,88) |
0,009 |
40 |
2,5% |
| PCI |
53 |
3,3% |
53 |
3,2% |
1,01 (0,69-1,48) |
0,95 |
1000 |
0,1% |
| Grupos |
1) Placebo o HNF |
2) Fondaparinux |
|
| Resultados: sangrado a 9 días |
n |
% |
n |
% |
|
| n |
6056 |
6036 |
Intervalo de confianza |
p |
RA (IF-IP) |
| Hemorragia grave
|
| Todos los casos |
79 |
1,30% |
61 |
1% |
0,77 (0,55-1,08) |
0,1% |
0,3% |
| Fatal |
49 |
0,8% |
35 |
0,6% |
0,72 (0,47-1,10) |
0,13 |
0,2% |
| Intracraneal |
10 |
0,2% |
11 |
0,2% |
1,1 (0,47-2,60) |
0,82 |
0,0% |
| Retroperitoneal |
2 |
0,0% |
0 |
0,0% |
|
| Taponamiento cardiaco |
48 |
0,8% |
28 |
0,5% |
0,59 (0,37-0,93) |
0,02 |
0,3% |
| Caída de Hb > 5g/dl |
17 |
0,3% |
19 |
0,3% |
1,12 (0,58-2,15) |
0,74 |
0,0% |
| Estrato 1 (vs placebo) |
44 |
1,6% |
28 |
1,0% |
0,63 (0,40-1,02) |
0,06 |
0,6% |
| Estrato 2 (vs HNF) |
35 |
1,1% |
33 |
1,1% |
0,95 (0,59-1,52) |
0,82 |
0,0% |
| No PCI |
29 |
2,2% |
20 |
1,5% |
0,69 (0,39-1,22) |
0,2 |
0,7% |
| PCI |
6 |
0,3% |
13 |
0,7% |
2,18 (0,83-5,74) |
0,11 |
-0,4% |
| Hemorragias mayores
|
| Todos los casos |
130 |
2,1% |
107 |
1,8% |
0,83 (0,64-1,06) |
0,14 |
0,3% |
| Estrato 1 |
57 |
2,0% |
39 |
1,4% |
0,68 (0,45-1,02) |
0,07 |
0,6% |
| Estrato 2 (vs HNF) |
73 |
2,3% |
68 |
2,1% |
0,93 (0,67-1,30) |
0,69 |
0,2% |
| No PCi |
42 |
3,2% |
28 |
2,2% |
0,66 (0,41-1,07) |
0,09 |
1,0% |
| PCI |
31 |
1,7% |
40 |
2,20% |
1,3 (0,81-2,08) |
0,27 |
-0,5% |
Discusión
En el estuido OASIS 6 se observó un beneficio estadísticamente significativo de los pacientes con IAM con elevación de ST de menos de 24 horas de evolución que recibieron Fondaparinux frente a los sometidos a tratamiento convencional (HNF o placebo según presentasen o no indicación de anticoagulación a criterio del investigador) en la combinación de muerte o reinfarto a los 9 días, 30 días y final del estudio (3-6 meses). La reduccion observada en la mortalidad ocurrió a expensas de las muertes de causa cardiovascular.
En el analisis por subgrupos se apreció superioridad del tratamiento con fondaparinux :
A) en el estrato 1 (pacientes sin indicacion para anticoagulación a criterio del investigador - 2/3 de estos pacientes fueron lisados con SK-), pero no en el estrato 2 (pacientes con indicación de antiacoagulación según el juicio del investigador). Estas diferencias pudieran ser debidas al hecho de que la mitad de los pacientes del estrato 2 fueron sometidos a angioplastia primaria y en ellos el fondaparinux no fue superior a HNF. Los autores indican como probables causas la menor duracion del tratamiento anticoagulante con fondaparinux y el perfil de riesgo más favorable de aquellos a los que se practicó PCI.
B) En los que, segun el score GRACE eran de mayor riesgo (puntuacion > 112) fondaparinux fue superior a la terapia convencional.
Con respecto a las hemorragias se observó una tendencia a la reduccion de sangrados mayores y fatales con fondaparinux. La menor incidencia de hemorragias dentro del estrato 1 en el grupo fondaparinux frente al grupo placebo es de significado incierto (¿azar?). Los pacientes que recibieron tratamiento con fondaparinux y fueron a angioplastia primaria tuvieron más complicaciones durante el procedimiento (trombosis del cateter guia, cierre brusco de arteria coronaria, trombos, fenomeno de no reflow, diseccion y perforacion). Estas diferencias no se observaron en aquellos que habían recibido HNF previa al cateterismo ni en aquellos a los que se realizó PCI programada tras el ingreso (a estos últimos se les administro HNF por protocolo); no hubo en ambos casos incrementos en la mortalidad, IAM o hemorragias. A la luz de los resultados del OASIS 6, el fondaparinux parece un fármaco seguro, eficaz sobre todo en el subgrupo de pacientes no reperfundidos o lisados.
Dr. P. Pazos López
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 20/06/2006
[Enlace a PubMed]
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