ESTEEM |
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| ESTEEM. Lancet 2003; 362:789-797 |
| Introducción |
Tras un sindrome coronario agudo el riesgo de recurrencia de un nuevo evento isquemico es alto tanto en la fase precoz como a largo plazo a pesar de un tratamiento antiagregante adecuado. Estudios previos han demostrado que la anticoagulacion con anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K a largo plazo tras un infarto miocardio (con y sin elevacion de ST) reduce la incidencia de nuevos eventos. Su uso no se ha generalizado por la necesidad de monitorizacion frecuente, el elevado numero de interacciones con comidas u otras drogas y el riesgo de sangrado, especialmente cuando se asocian a AAS. Estas limitaciones han estimulado el desarrollo de nuevos anticoagulantes mas seguros y efectivos. Ximelagatran es un inhibidor directo de la trombina con escasa probabilidad de interacción con otros fármacos, cuyo metabolismo es estable y no afectado por la edad, sexo, raza... y cuyos efectos aditivos al AAS son menores. |
| Propósito |
Comparar la eficacia y seguridad de 4 dosis de ximelagatran con placebo, en pacientes con infarto de miocardio reciente (con y sin elevacion de ST) ya tratados con AAS. |
| Tipo |
Estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego. |
| Población |
Pacientes que habian sufrido un IAM en los ultimos 14 dias (sintomas tipicos + elevacion enzimatica + cambios electrocardiograficos (elevacion o descenso de ST > 0.05 mV y/o inversion de la onda T > 0.1 mV)). Debian tener ademas al menos uno de los siguientes factores de riesgo: >65 años, diabetes mellitus, historia de HTA, IAM previo, enfermedad coronaria multivaso conocida, ACV previo, enfermedad arterial periferica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomatica o FEVI < 40%, nuevo Bloqueo de Rama Izquierda, descenso del segmento ST > 0.1 mV asociado con el evento indice. |
| Exclusiones |
Intervención coronaria percutánea en los ultimos 4 meses o planeado dentro de los siguientes 60 dias tras la randomizacion, condiciones que aumenten el riesgo de sangrado incluyendo un recuento de plaquetas < 100.000/ microL, necesidad de tratamiento con otros antiagregantes o anticoagulantes, ACV reciente, TA persistente > 180/100, insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), hepatopatia conocida o elevacion de enzimas hepaticas 2 veces por encima de su valor normal antes del evento indice. |
| Tratamiento en común |
Aspirina: 160 mg/dia, via oral, que se podia disminuir a 75 mg/dia si aparecia algun efecto secundario del AAS. |
| Tratamiento en estudio |
Los pacientes eran randomizados a recibir una de cuatro dosis de ximelagatran (24, 36, 48 y 60 mg) 2 veces al dia o placebo durente 6 meses en proporcion 1/1/1/1/2. El tratamiento a estudio de iniciaba lo mas pronto posible pero no menos de 6 horas despues de suspender la administracion de heparina sodica o 12 horas despues de la ultima dosis de heparina de bajo peso molecular. El tratamiento a estudio se interrumpia indefinidamente en las siguientes circunstancias: ACV, necesidad de revascularización coronaria, elevacion de enzimas hepaticas > 2 veces el límite normal y cuando el tratamiento precisó ser desvelado. El tratamiento podía ser suspendido, de forma definitiva o temporalmente, a criterio del investigador en caso de sospecha de complicaciones. Se suspendió el tratamiento si los niveles séricos de GPT, GOT, bilirrubina o fosfatasa alcalina eran mayores de 3 veces el límite mayor de la normalidad, durante un mes y sin tendencia a normalizarse; también se suspendió si estos niveles eran mayores de 5 veces el límite superior de la normalidad. En caso de hemorragia mayor el tratamiento a estudio se interrumpia pero podía ser reiniciado dentro de los 14 dias siguientes a criterio del investigador. |
| Definiciones |
Infarto: Dos de los siguientes criterios: dolor sugestivo prolongado, aparicion de nueva onda q, elevacion enzimatica (CK-MB > 2 veces el valor normal, si CK-MB basalmente elevada CK-MB > 2 veces el valor normal e incremento 50% sobre el valor previo). Infarto relacionado con un PCI: CK-MB > 3 veces el valor normal, si CK-MB basalmente elevada CK-MB > 3 veces el valor normal e incremento 50% sobre el valor previo). Infarto relacionado con CABG: CK-MB > 5 veces el valor normal, si CK-MB basalmente elevada CK-MB > 5 veces el valor normal e incremento 50% sobre el valor previo. Isquemia severa recurrente: angina severa, prolongada o repetitiva de reposo a pesar de tratamiento adecuado + uno de los siguientes: cambios EKG (descenso / elevacion de ST > 0.5 mV o inversión onda T en al menos 2 derivaciones), elevación de troponina sin elevación de CK-MB de acuerdo a los criterios previos o ingreso para la realización de cateterismo o intervención no programada previamente, salvo que no hubiera razones fundamentadas para haberla aconsejado. ACV: deficit neurológico focal que persiste > 24 horas. |
|
Hemorragia mayor: al menos 1 de los siguientes criterios: sangrado fatal, sangrado asociado a una caida de Hb > 20 g/L o necesidad de transfusion de al menos 2 concentrados hematies, hemorragia intracraneal, intraespinal, intraocular, retroperitoneal, pericardica o intraarticular atraumatico. Hemorragia menor: epistaxis, hemorragia gingival y hematuria microscopica o cualquier hemorragia menor que causase interrupción permanente del tratamiento. |
| Objetivo primario |
Combinado de muerte de cualquier causa, infarto no fatal o isquemia severa recurrente a los 6 meses. |
| Objetivos secundarios |
1) Combinado de Mortalidad cardiovascular, IAM, ACV isquemico, isquemia severa recurrente (ISR), 2) muerte o infarto, 3) seguridad y tolerancia de las 4 dosis de ximelagatran comparado con placebo, en especial respecto a la hemorragias y cambios bioquímicos.. |
| Análisis |
Por intención de tratar. |
| Financiación |
Patrocinado por Astra-Zeneca |
CARACTERISTICAS BASALES |
| Grupos |
1) PLACEBO |
2) XIMELAGATRAN |
 |
|
24 MG |
36 MG |
48 MG |
60 MG |
TOTAL |
| n |
638 |
307 |
303 |
311 |
324 |
1245 |
| Edad (media) |
69 |
69 |
69 |
68 |
68 |
68 |
| Varones |
442 (69%) |
210 (68%) |
205 (68%) |
211 (68%) |
222 (69%) |
848 (68%) |
| Fumadores |
157 (25%) |
80 (26%) |
79 (26%) |
80 (26%) |
89 (27%) |
328 (26%) |
| HTA |
339 (53%) |
160 (52%) |
171 (56%) |
149 (48%) |
174 (54%) |
654 (53%) |
| Hipercolesterolemia |
330 (52%) |
157 (51%) |
169 (56%) |
152 (49%) |
179 (55%) |
657 (53%) |
| DM |
137 (21%) |
67 (22%) |
69 (23%) |
73 (23%) |
72 (22%) |
281 (23%) |
| IAM previo |
142 (22%) |
65 (21%) |
67 (22%) |
64 (21%) |
76 (23%) |
272 (22%) |
| Angina previa |
212 (33%) |
98 (32%) |
107 (35%) |
102 (33%) |
113 (35%) |
420 (34%) |
| ACV previo |
34 (5%) |
9 (3%) |
13 (4%) |
11 (4%) |
14 (4%) |
47 (4%) |
| PCI previa |
28 (4%) |
14 (5%) |
15 (5%) |
10 (3%) |
19 (6%) |
58 (5%) |
| CABG previa |
51 (8%) |
18 (6%) |
13 (4%) |
16 (5%) |
21 (6%) |
68 (5%) |
| Caso indice |
| Angina inestable |
38 (6%) |
20 (7%) |
21 (7%) |
16 (5%9 |
16 (5%) |
73 (6%) |
| IAM no Q |
283 (44%) |
139 (45%) |
114 (38%) |
140 (45%) |
140 (43%) |
533 (43%) |
| IAM con Q |
315 (49%) |
147 (48%) |
167 (55%) |
154 (50%) |
168 (52%) |
636 (51%) |
| Elevacion ST |
412 (65%) |
213 (69%) |
195 (65%) |
203 (66%) |
207 (64%) |
818 (66%) |
| Descenso ST |
136 (21%) |
54 (18%) |
67 (22%) |
64 (21%) |
63 (20%) |
348 (20%) |
| Inversion onda T |
58 (9%) |
31 (10%) |
20 (7%) |
31 (10%) |
40 (12%) |
123 (10%) |
| Tratamiento durante estudio |
| Betabloqueantes |
559 (88%) |
263 (86%) |
262 (86%) |
266 (86%) |
285 (88%) |
1076 (86%) |
| IECA |
418 (66%) |
199 (65%) |
187 (62%) |
213 (68%) |
214 (66%) |
813 (65%) |
| Estatinas |
419 (66%) |
197 (64%) |
200 (66%) |
194 (62%) |
225 (69%) |
816 (66%) |
| Coronariografia |
105 (17%) |
34 (11%) |
48 (16%) |
41 (13%) |
42 (13%) |
165 (13%) |
| PCI |
54 (9%) |
20 (7%) |
29 (10%) |
21 (12%) |
33 (10%) |
103 (8%) |
| CABG |
34 (5%) |
9 (3%) |
12 (4%) |
15 (5%) |
5 (2%) |
41 (3%) |
EVENTOS |
| Grupos |
1) PLACEBO |
2) XIMELAGATRAN |
|
|
24 MG |
36 MG |
48 MG |
60 MG |
TOTAL |
| n |
638 |
307 |
303 |
311 |
324 |
1245 |
| Razones interrupcion tto
|
| Evento |
120 (19%) |
44 (14%) |
45 (15%) |
52 (17%) |
54 (17%) |
195 (16%) |
| Evento adverso |
41 (6%) |
30 (10%) |
61 (20%) |
46 (15%) |
51 (16%) |
188 (15%) |
| Deseo enfermo |
30 (5%) |
17 (6%) |
16 (5%) |
13 (4%) |
16 (5%) |
62 (5%) |
| Otras |
11 (2%) |
12 (4%) |
10 (3%) |
6 (2%) |
11 (3%) |
39 (3%) |
| Objetivo primario (1º evento) |
102 (16%) |
36 (12%) |
41 (14%) |
36 (12%) |
41 (13%) |
154 (13%) |
| Hazard ratio (IC 95%) |
1 |
0.72 (0.49-1.05) |
0.85 (0.59-1.21) |
0.70 (0.48-1.02) |
0.78 (0.54-1.12) |
0.76 (0.59-0.98) |
| Muerte todas causas |
17 (3%) |
8 (3%) |
4 (1%) |
6 (2%) |
8 (2%) |
26 (2%) |
| Infarto |
33 (5%) |
14 (5%) |
13 (4%) |
12 (4%) |
11 (3%) |
50 (4%) |
| Isquemia severa recurrente (ISR) |
52 (8%) |
14 (5%) |
24 (8%) |
18 (6%) |
22 (7%) |
78 (6%) |
| Objetivos secundarios
|
| Muerte-CV,IAM,ACV, ISR |
110 (17%) |
37 (12%) |
44 (15%) |
34 (11%) |
40 (13%) |
155 (12%) |
| Hazard ratio (IC 95%) |
|
0.68 (0.47-0.99) |
0.84 (0.59-1.19) |
0.61 (0.42-0.90) |
0.71 (0.49-1.01) |
0.71 (0.55-0.90) |
| Muerte+IAM |
55 (9%) |
23 (8%) |
18 (6%) |
20 (6%) |
21 (7%) |
82 (7%) |
| Hazard ratio (IC 95%) |
|
0.86 (0.53-1.40) |
0.68 (0.40-1.17) |
0.73 (0.44-1.22) |
0.75 (0.45-1.24) |
0.76 (0.54-1.07) |
| Muerte+IAM+ACV |
68 (11%) |
25 (8%) |
22 (8%) |
20 (6%) |
22 (7%) |
89 (7%) |
| Hazard ratio (IC 95%) |
|
0.76 (0.48-1.19) |
0.68 (0.42-1.09) |
0.59 (0.36-0.97) |
0.63 (0.39-1.02) |
0.66 (0.48-0.90) |
| ACV |
13 (2%) |
4 (1%) |
5 (2%) |
1 (<1%) |
1 (<1%) |
11 (1%) |
| Hazard ratio (IC 95%) |
|
0.63 (0.21-1.94) |
0.81 (0.29-2.28) |
0.16 (0.02-1.19) |
0.15 (0.02-1.17) |
0.43 (0.19-0.97) |
| Muerte |
21 (4%) |
9 (3%) |
7 (2%) |
11 (3%) |
12 (4%) |
39 (3%) |
| Hazard ratio (IC 95%) |
|
0.89 (0.41-1.94) |
0.71 (0.30-1.66) |
1.06 (0.51-2.20) |
1.14 (0.56-2.32) |
0.95 (0.56-1.62) |
| Efectos adversos
|
| Hemorragicos
|
| Hemorragia mayor |
6 (1%) |
6 (2%) |
2 (1%) |
10 (3%) |
5 (2%) |
23 (2%) |
| Hazard ratio (IC 95%) |
|
2.07 (0.67-6.41) |
0.70 (0.14-3.48) |
3.42 (1.24-9.42) |
1.67 (0.51-5.46) |
1.97 (0.80-4.84) |
| Interrupcion tto por hemorragia |
13 (2%) |
22 (8%) |
10 (4%) |
27 (9%) |
24 (8%) |
83 (8%) |
| Hazard ratio (IC 95%) |
|
3.57 (1.80-7.09) |
1.63 (0.71-3.72) |
4.37 (2.25-8.47) |
3.80 (1.94-7.46) |
3.35 (1.87-6.01) |
| Hemorragia total |
84 (13%) |
58 (19%) |
61 (20%) |
77 (25%) |
77 (24%) |
273 (22%) |
| Hazard ratio (IC 95%) |
|
1.47 (1.05-2.05) |
1.60 (1.15-2.23) |
1.99 (1.46-2.71) |
1.99 (1.46-2.71) |
1.76 (1.38-2.25) |
| Hepaticos
|
| ALT/GPT x 2-3 limite superior |
11 (2%) |
13 (4%) |
14 (5%) |
14 (5%) |
19 (6%) |
60 (5%) |
| ALT/GPT x 3-5 limite superior |
4 (1%) |
12 (4%) |
12 (4%) |
16 (5%) |
13 (4%) |
53 (4%) |
| ALT/GPT x > 5 limite superior |
4 (1%) |
8 (3%) |
27 (9%) |
22 (7%) |
29 (9%) |
86 (7%) |
COMPARACION PLACEBO VS XIMELAGATRAN (TODOS) |
|
PLACEBO |
XIMELAGATRAN TOTAL |
|
|
|
|
638 |
1245 |
|
|
|
|
n |
% |
n |
% |
NNT (1/(%F-%P) |
RA (IF-IP) |
RRR (IF-IP/IP) |
| Objetivo primario (1º evento) |
102 |
16,0% |
154 |
12,4% |
28 |
-3,6% |
-22,6% |
| Muerte todas causas |
17 |
2,7% |
26 |
2,1% |
174 |
-0,6% |
-21,6% |
| Infarto |
33 |
5,2% |
50 |
4,0% |
86 |
-1,2% |
-22,4% |
| Isquemia severa recurrente (ISR) |
52 |
8,2% |
78 |
6,3% |
53 |
-1,9% |
-23,1% |
| Muerte-CV,IAM,ACV, ISR |
110 |
17,2% |
155 |
12,4% |
21 |
-4,8% |
-27,8% |
| Muerte+IAM |
55 |
8,6% |
82 |
6,6% |
49 |
-2,0% |
-23,6% |
| Muerte+IAM+ACV |
68 |
10,7% |
89 |
7,1% |
28 |
-3,5% |
-32,9% |
| ACV |
13 |
2,0% |
11 |
0,9% |
87 |
-1,2% |
-56,6% |
| Muerte |
21 |
3,3% |
39 |
3,1% |
629 |
-0,2% |
-4,8% |
Discusión El tratamiento conjunto Ximelagatran+AAS fue mas eficaz en la prevención del evento primario (muerte, IAM, isquemia recurrente) con respecto a AAS solo, pero no disminuyo de forma significativa la mortalidad, en pacientes con IAM reciente. El tto combinado disminuyo de forma significativa la incidencia de ACV. No se observó una relacion mayor dosis/mayor eficacia, pero si se observo que mayores dosis implicaban un mayor numero de efectos adversos. El tratamiento conjunto Ximelagatran+AAS no aumentó la incidencia de hemorragia mayor con respecto a AAS sola, pero si el numero total de sangrados, de forma similar a otros estudios con warfarina / clopidogrel + AAS en SCA, y ese incremento es dosis dependiente. El tratamiento combinado tambien aumentó la incidencia de elevacion ALT/GPT, siendo este efecto tambien dosis dependiente. La dosis de 24 mg/12 horas, alcanza la máxima eficacia con una aceptable perfil de seguridad.
Dra. Iris P. Garrido Bravo
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 22/12/2003
[PubMed]
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