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| Ensayos de CardioAtrio.com: EUROPA |
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EUROPA. Lancet
2003;362:782-788 |
| Importancia |
Este estudio valora el efecto de el IECA
perindopril en la reducción de la mortalidad cardiovascular, IAM y
parada cardíaca en una población de pacientes con cardiopatía isquémica
estable sin insuficiencia cardiaca o hipertensión arterial substancial. |
| Propósito |
Los
Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) reducen
la mortalidad y la morbilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca,
disfunción de ventrículo izquierdo, post-IAM, con hipertensión y otros
pacientes de alto riesgo. Estudios previos han mostrado que los IECA
reducen la incidencia de IAM o necesidad de revascularización en pacientes
con insuficiencia cardíaca y disfunción ventricular izquierda. El
estudio HOPE confirmó los beneficios del uso de IECAS en pacientes
de 55 años ó más con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares
por presencia de DM, HTA, tabaquismo y arteriopatia periférica. Los
IECA poseen un efecto cardio protector al disminuir los niveles de
angiotencina II y aumentar los de bradiquinina. La inhibición de la
ECA puede resultar en un efecto antiesclerótico, reducción de la formación
neointimal, mejoría de la función endotelial, estabilización de la
placa y aumento de la fibrinolisis.
El estudio EUROPA evalúa el efecto de perindopril en reducción de
riesgo cardiovascular en pacientes de bajo riesgo con cardiopatía
isquémica estable sin disfunción ventricular ni HTA significativa. |
| Tipo |
Ensayo clínico, randomizado, doble ciego,
controlado con placebo, multicéntrico. |
| Población |
Pacientes de 18 años ó mayores con evidencia
de cardiopatía isquémica documentada por IAM previo (más de 3 meses
antes del estudio), revascularización percutanea o quirúrgica (más
de 6 meses antes del estudio), evidencia angiográfica de estenosis
superiores al 70% en una o más arterias coronarias principales. También
se incluyeron los varones con historia de dolor torácico y positividad
en una ergometría con EKG, ecocardiografía o isotópos. |
| Exclusiones |
Se excluyeron los pacientes con evidencia
clínica de insuficiencia cardiaca, hipotensión ( PAS<110), hipertensión
incontrolada (PAS>180 y/o PAD>100), creatinina en sangre de
3 mg/dl ó mayor, potasio en sangre mayor ó igual a 5,5 mEq/L. También
fueron excluídos los pacientes que habían tomado IECA o ARA II en
el último mes. |
| Definición |
Se
clasificaron todas las muertes como de origen cardiovascular a menos
que existiera una causa extracardíaca definida. Se definió IAM siguiendo
los criterios de la Europen Society of Cardiology y el American College
of Cardiology: Se consideraron IAM los pacientes con CPK-MB (masa)
mayor de 2 veces el límite superior de la normalidad, ó Troponina
I ó T mayor de 2 veces el límite superior de la normalidad. |
| Tratamiento en estudio |
Durante un periodo de prueba, todos los
pacientes tomaron 4 mg de Perindopril en una dosis diaria durante
2 semanas, luego la dosis fue de 8 mg durante otras 2 semanas. Los
paciente mayores de 70 años, comenzaron con 2 mg/dia durante una semana,
4 mg/dia durante otra semana y 8 mg durante las 2 últimas semanas.
Al final del periodo de prueba, los pacientes fueron asignados a uno
de los 2 grupos de tratamiento: Grupo 1) 8 mg/dia de Perindopril en
una única dosis o Grupo 2) placebo, durante 3 años. Si esta dosis
no era bien tolerada, se podía reducir a 4 mg/día.
Realizaron el periodod de prueba 13655 y, de ellos, 12218 fueron incluidos
en el estudio. |
| Tratamiento común |
El uso de fármacos habituales en pacientes
con cardiopatía isquémica, como antiagregantes,hipolipemiantes, betabloqueantes,
antagonistas del calcio,nitratos y diuréticos fueron permitidos. |
| Objetivo |
Primario: Combinado de muerte cardiovascular,
IAM no fatal y parada cardíaca resucitada.
Secundarios: Combinado de mortalidad total, IAM no fatal, ingreso
por angina inestable y parada cardíaca resucitada. Combinado de mortalidad
total e IAM no fatal. Mortalidad total. IAM no fatal. Revascularización
coronaria. ACV. Ingreso por insuficiencia cardíaca. |
| Análisis |
Por intención de tratar. Seguimiento
medio de 4,2 años |
| Financiación |
Patrocinado por Servier |
| Grupos |
1) PERINDOPRIL |
2) PLACEBO |
| |
n |
% |
n |
% |
| n |
6110 |
|
6108 |
|
| CARACTERÍSTICAS BASALES |
| Características de los pacientes |
| Sexo varón |
5226 |
85,5% |
5213 |
85,3% |
| Sexo mujer |
884 |
14,5% |
895 |
14,7% |
| Historia médica
|
| IAM |
3962 |
64,8% |
3948 |
64,6% |
| Intervención coronaria percutánea |
1773 |
29,0% |
1800 |
29,5% |
| CABG |
1790 |
29,3% |
1797 |
29,4% |
| Estenosis Coronaria
documentada |
3693 |
60,4% |
3696 |
60,5% |
| Test estrés positivo |
1380 |
22,6% |
1422 |
23,3% |
| ACV o AIT |
210 |
3,4% |
199 |
3,3% |
| Arteriopatia periférica |
432 |
7,1% |
451 |
7,4% |
| Diabetes Mellitus |
721 |
11,8% |
781 |
12,8% |
| Hipertensión |
1650 |
27,0% |
1662 |
27,2% |
| Hipercolesterolemia |
3869 |
63,3% |
3868 |
63,3% |
| Grupos |
1) PERINDOPRIL |
2) PLACEBO |
| |
n |
% |
n |
% |
| n |
6110 |
|
6108 |
|
| Tratamiento médico |
| Antiagregantes |
5613 |
91,9% |
5662 |
92,7% |
| Hipolipemiantes |
3534 |
57,8% |
3499 |
57,3% |
| Betaqbloqueantes |
3790 |
62,0% |
3745 |
61,3% |
| Antagonistas del calcio |
1935 |
31,7% |
1891 |
31,0% |
| Nitratos |
2613 |
42,8% |
2629 |
43,0% |
| Diureticos |
555 |
9,1% |
573 |
9,4% |
| Grupos |
1) PERINDOPRIL |
2) PLACEBO |
| n |
6110 |
6108 |
| |
media (DS) |
media (DS) |
| Edad |
60 (9) |
60 (9) |
| FC (latidos/min) |
68 (10) |
68 (10) |
| TA sistólica (mmHg) |
137 (16) |
137 (15) |
| TA diastólica (mmHg) |
82 (8) |
82 (8) |
RESULTADOS
|
| Grupos |
1) PERINDOPRIL |
2) PLACEBO |
|
| n |
6110 |
6108 |
|
| Resultados |
n |
% |
n |
% |
p |
NNT (1/(%F-%P) |
RA (IF-IP) |
RR |
RRR (IF-IP/IP) |
|
| Muerte CV, IAM o PCR |
488 |
8,0% |
603 |
9,9% |
0,0003 |
53 |
-1,9% |
0,8 |
-19,1% |
p 0.0003 |
| Muerte, IAM, angor inestable o PCR. |
904 |
14,8% |
1043 |
17,1% |
0,0009 |
44 |
-2,3% |
0,9 |
-13,4% |
p 0,0009 |
| Mortalidad Total |
375 |
6,1% |
420 |
6,9% |
0,1 |
135 |
-0,7% |
0,9 |
-10,7% |
p<0,1 |
| Mortalidad Cardiovascular |
215 |
3,5% |
249 |
4,1% |
0,107 |
179 |
-0,6% |
0,9 |
-13,7% |
p>0,1 |
| IAM no fatal |
295 |
4,8% |
378 |
6,2% |
0,001 |
74 |
-1,4% |
0,8 |
-22,0% |
|
| Muerte no cardiovascular |
160 |
2,6% |
171 |
2,7% |
NS |
1229 |
-0,1% |
1,0 |
-3,0% |
p>0,1 |
| Parada cardíaca |
6 |
0,1% |
11 |
0,2% |
NS |
1221 |
-0,1% |
0,5 |
-45,5% |
|
| Revascularización |
577 |
9,4% |
601 |
9,8% |
NS |
253 |
-0,4% |
1,0 |
-4,0% |
|
| Ingreso por IC |
63 |
1,0% |
103 |
1,7% |
0,002 |
153 |
-0,7% |
0,6 |
-38,9% |
|
| ACV o AIT |
98 |
1,6% |
102 |
1,7% |
NS |
1515 |
-0,1% |
1,0 |
-4,0% |
|
Analisis por subgrupos |
| Grupos |
1) PERINDOPRIL |
2) PLACEBO |
|
| n |
6110 |
6108 |
|
| Objetivo primario |
n |
% |
n |
% |
p |
NNT (1/(%F-%P) |
RA (IF-IP) |
RR |
RRR (IF-IP/IP) |
| Edad |
| Menor o igual a 55 (n= 3946) |
|
6,5% |
|
8,9% |
<0,005 |
42 |
-2,4% |
0,7 |
-27,0% |
| Mayor de 55-Menor de 65 (n= 4439) |
|
6,9% |
|
8,1% |
NS |
83 |
-1,2% |
0,9 |
-14,8% |
| Mayor o igual a 65 (n= 3831) |
|
10,7% |
|
12,9% |
<0,005 |
45 |
-2,2% |
0,8 |
-17,1% |
| Sexo |
| Hombre (n= 10439) |
|
8,2% |
|
10,1% |
<0,005 |
53 |
-1,9% |
0,8 |
-18,8% |
| Mujer (n= 1779) |
|
6,9% |
|
8,8% |
NS |
53 |
-1,9% |
0,8 |
-21,6% |
| IAM previo |
| No (n= 4299) |
|
6,4% |
|
7,3% |
NS |
111 |
-0,9% |
0,9 |
-12,3% |
| Sí (n= 7910) |
|
8,9% |
|
11,3% |
<0,005 |
42 |
-2,4% |
0,8 |
-21,2% |
| Revascularización previa |
| No (n= 5509) |
|
9,6% |
|
12,2% |
<0,005 |
38 |
-2,6% |
0,8 |
-21,3% |
| Sí (n= 6709) |
|
6,6% |
|
8,0% |
<0,005 |
71 |
-1,4% |
0,8 |
-17,5% |
| Diabetes |
| No (n= 10716) |
|
7,4% |
|
9,0% |
<0,005 |
63 |
-1,6% |
0,8 |
-17,8% |
| Si (n= 1502) |
|
12,6% |
|
15,5% |
NS |
34 |
-2,9% |
0,8 |
-18,7% |
| HTA |
| No (n= 8906) |
|
7,3% |
|
9,1% |
<0,005 |
56 |
-1,8% |
0,8 |
-19,8% |
| Sí (n= 3312) |
|
9,8% |
|
12,0% |
NS |
45 |
-2,2% |
0,8 |
-18,3% |
| Betabloqueantes |
| No (n= 4568) |
|
8,7% |
|
9,4% |
NS |
143 |
-0,7% |
0,9 |
-7,4% |
| Sí (n= 7650) |
|
7,6% |
|
10,2% |
<0,005 |
38 |
-2,6% |
0,7 |
-25,5% |
| Antagonistas del calcio |
| No (n= 8263) |
|
9,9% |
|
11,7% |
<0,005 |
56 |
-1,8% |
0,8 |
-15,4% |
| Sí (n= 3955) |
|
7,1% |
|
9,0% |
NS |
53 |
-1,9% |
0,8 |
-21,1% |
| Hipolipemiantes |
| No (n= 5387) |
|
9,3% |
|
11,9% |
<0,005 |
38 |
-2,6% |
0,8 |
-21,8% |
| Sí (n= 6831) |
|
7,0% |
|
8,3% |
<0,005 |
77 |
-1,3% |
0,8 |
-15,7% |
| Grupos |
1) PERINDOPRIL |
2) PLACEBO |
| n |
6110 |
6108 |
| |
n |
% |
n |
% |
| Alcanzaron dosis objetivo |
4719 |
77,2% |
4842 |
79,3% |
| Abandono de tto |
1391 |
22,8% |
1266 |
20,7% |
| Causas de abandono de tto |
| Tos |
162 |
2,7% |
32 |
0,5% |
| Hipotensión |
132 |
3,5% |
66 |
1,7% |
| Aumento de creatinina sérica |
234 |
6,2% |
115 |
3,0% |
| Intolerancia |
144 |
2,4% |
80 |
1,3% |
| Objetivo del estudio |
376 |
6,2% |
460 |
7,5% |
| Hipertensión |
22 |
0,4% |
46 |
0,8% |
Discusión
Los resultados del estudio muestran un beneficio substancial
del uso de perindopril en una población con cardiopatía isquémica estable
y sin evidencia de IC ni HTA notable, evidenciando una reducción significativa
en el combinado de muerte CV, IAM y parada cardíaca. Asimismo se confirma
una reducción en el desarrollo de IAM, tal como se había descrito en estudios
previos en pacientes con insuficiencia cardíaca y disfunción sistólica.
El estudio EUROPA extiende las observaciones del estudio HOPE a una población
de pacientes con un menor nivel de riesgo. El efecto del perindopril comienza
despues del primer año y se mantiene a los 3 años y es independiente de
otros farmacos para la reducción del riesgo CV. La reducción de eventos
CV es mayor que lo que cabía esperar por el descenso de la tensión arterial
(5/2 mmHg menor con perindopril) . Esto se explicaría, basandonos en estudios
previos, en la inhibición de la formación de Angiotensina II y de la degradación
de bradicinina, cuyo efecto final mejora la función endotelial y contrarresta
la iniciación y progresión del proceso aterosclerótico.
Los inhibidores tisulares de la ECA (como Ramipril y
Perindopril) son altamente lipofílicos, tienen una fuerte capacidad de
unión a la enzima y probablemente tambien una mayor penetración en la
placa aterosclerótica. La dosis de 8 mg diarios de perindopril resulta
bien tolerada, con una suspensión del tratamiento similar al grupo placebo,
solamente la tos como causa de suspensión fue mayor en el grupo de Perindopril.
Estos resultados suponen un argumento para la utilización
de Perindopril en prevención secundaria de pacientes con enfermedad coronaria,
independientemente de la función cardíaca o de los factores de riesgo
Dr. Ramón Ríos
Vázquez
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión:23/10/2003[Enlace
a PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=13678872&dopt=Abstract]
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