EUROPA |
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EUROPA. Lancet
2003;362:782-788 |
| Importancia |
Este estudio valora el efecto de
el IECA perindopril en la reducción de la mortalidad cardiovascular,
IAM y parada cardíaca en una población de pacientes con cardiopatía
isquémica estable sin insuficiencia cardiaca o hipertensión
arterial substancial. |
| Propósito |
Los
Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA)
reducen la mortalidad y la morbilidad en pacientes con insuficiencia
cardiaca, disfunción de ventrículo izquierdo, post-IAM, con
hipertensión y otros pacientes de alto riesgo. Estudios previos
han mostrado que los IECA reducen la incidencia de IAM o necesidad
de revascularización en pacientes con insuficiencia cardíaca
y disfunción ventricular izquierda. El estudio HOPE confirmó
los beneficios del uso de IECAS en pacientes de 55 años ó más
con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares por presencia
de DM, HTA, tabaquismo y arteriopatia periférica. Los IECA poseen
un efecto cardio protector al disminuir los niveles de angiotencina
II y aumentar los de bradiquinina. La inhibición de la ECA puede
resultar en un efecto antiesclerótico, reducción de la formación
neointimal, mejoría de la función endotelial, estabilización
de la placa y aumento de la fibrinolisis.
El estudio EUROPA evalúa el efecto de perindopril en reducción
de riesgo cardiovascular en pacientes de bajo riesgo con cardiopatía
isquémica estable sin disfunción ventricular ni HTA significativa. |
| Tipo |
Ensayo clínico, randomizado, doble
ciego, controlado con placebo, multicéntrico. |
| Población |
Pacientes de 18 años ó mayores
con evidencia de cardiopatía isquémica documentada por IAM previo
(más de 3 meses antes del estudio), revascularización percutanea
o quirúrgica (más de 6 meses antes del estudio), evidencia angiográfica
de estenosis superiores al 70% en una o más arterias coronarias
principales. También se incluyeron los varones con historia
de dolor torácico y positividad en una ergometría con EKG, ecocardiografía
o isotópos. |
| Exclusiones |
Se excluyeron los pacientes con
evidencia clínica de insuficiencia cardiaca, hipotensión ( PAS<110),
hipertensión incontrolada (PAS>180 y/o PAD>100), creatinina
en sangre de 3 mg/dl ó mayor, potasio en sangre mayor ó igual
a 5,5 mEq/L. También fueron excluídos los pacientes que habían
tomado IECA o ARA II en el último mes. |
| Definición |
Se
clasificaron todas las muertes como de origen cardiovascular
a menos que existiera una causa extracardíaca definida. Se definió
IAM siguiendo los criterios de la Europen Society of Cardiology
y el American College of Cardiology: Se consideraron IAM los
pacientes con CPK-MB (masa) mayor de 2 veces el límite superior
de la normalidad, ó Troponina I ó T mayor de 2 veces el límite
superior de la normalidad. |
| Tratamiento en estudio |
Durante un periodo de prueba, todos
los pacientes tomaron 4 mg de Perindopril en una dosis diaria
durante 2 semanas, luego la dosis fue de 8 mg durante otras
2 semanas. Los paciente mayores de 70 años, comenzaron con 2
mg/dia durante una semana, 4 mg/dia durante otra semana y 8
mg durante las 2 últimas semanas. Al final del periodo de prueba,
los pacientes fueron asignados a uno de los 2 grupos de tratamiento:
Grupo 1) 8 mg/dia de Perindopril en una única dosis o Grupo
2) placebo, durante 3 años. Si esta dosis no era bien tolerada,
se podía reducir a 4 mg/día.
Realizaron el periodod de prueba 13655 y, de ellos, 12218 fueron
incluidos en el estudio. |
| Tratamiento común |
El uso de fármacos habituales en
pacientes con cardiopatía isquémica, como antiagregantes,hipolipemiantes,
betabloqueantes, antagonistas del calcio,nitratos y diuréticos
fueron permitidos. |
| Objetivo |
Primario: Combinado de muerte cardiovascular,
IAM no fatal y parada cardíaca resucitada.
Secundarios: Combinado de mortalidad total, IAM no fatal, ingreso
por angina inestable y parada cardíaca resucitada. Combinado
de mortalidad total e IAM no fatal. Mortalidad total. IAM no
fatal. Revascularización coronaria. ACV. Ingreso por insuficiencia
cardíaca. |
| Análisis |
Por intención de tratar. Seguimiento
medio de 4,2 años |
| Financiación |
Patrocinado por Servier |
| Grupos |
1) PERINDOPRIL |
2) PLACEBO |
| |
n |
% |
n |
% |
| n |
6110 |
|
6108 |
|
| CARACTERÍSTICAS BASALES |
| Características de los pacientes |
| Sexo varón |
5226 |
85,5% |
5213 |
85,3% |
| Sexo mujer |
884 |
14,5% |
895 |
14,7% |
| Historia médica
|
| IAM |
3962 |
64,8% |
3948 |
64,6% |
| Intervención coronaria percutánea |
1773 |
29,0% |
1800 |
29,5% |
| CABG |
1790 |
29,3% |
1797 |
29,4% |
| Estenosis Coronaria
documentada |
3693 |
60,4% |
3696 |
60,5% |
| Test estrés positivo |
1380 |
22,6% |
1422 |
23,3% |
| ACV o AIT |
210 |
3,4% |
199 |
3,3% |
| Arteriopatia periférica |
432 |
7,1% |
451 |
7,4% |
| Diabetes Mellitus |
721 |
11,8% |
781 |
12,8% |
| Hipertensión |
1650 |
27,0% |
1662 |
27,2% |
| Hipercolesterolemia |
3869 |
63,3% |
3868 |
63,3% |
| Grupos |
1) PERINDOPRIL |
2) PLACEBO |
| |
n |
% |
n |
% |
| n |
6110 |
|
6108 |
|
| Tratamiento médico |
| Antiagregantes |
5613 |
91,9% |
5662 |
92,7% |
| Hipolipemiantes |
3534 |
57,8% |
3499 |
57,3% |
| Betaqbloqueantes |
3790 |
62,0% |
3745 |
61,3% |
| Antagonistas del calcio |
1935 |
31,7% |
1891 |
31,0% |
| Nitratos |
2613 |
42,8% |
2629 |
43,0% |
| Diureticos |
555 |
9,1% |
573 |
9,4% |
| Grupos |
1) PERINDOPRIL |
2) PLACEBO |
| n |
6110 |
6108 |
| |
media (DS) |
media (DS) |
| Edad |
60 (9) |
60 (9) |
| FC (latidos/min) |
68 (10) |
68 (10) |
| TA sistólica (mmHg) |
137 (16) |
137 (15) |
| TA diastólica (mmHg) |
82 (8) |
82 (8) |
RESULTADOS
|
| Grupos |
1) PERINDOPRIL |
2) PLACEBO |
|
| n |
6110 |
6108 |
|
| Resultados |
n |
% |
n |
% |
p |
NNT (1/(%F-%P) |
RA (IF-IP) |
RR |
RRR (IF-IP/IP) |
|
| Muerte CV, IAM o PCR |
488 |
8,0% |
603 |
9,9% |
0,0003 |
53 |
-1,9% |
0,8 |
-19,1% |
p 0.0003 |
| Muerte, IAM, angor inestable o PCR. |
904 |
14,8% |
1043 |
17,1% |
0,0009 |
44 |
-2,3% |
0,9 |
-13,4% |
p 0,0009 |
| Mortalidad Total |
375 |
6,1% |
420 |
6,9% |
0,1 |
135 |
-0,7% |
0,9 |
-10,7% |
p<0,1 |
| Mortalidad Cardiovascular |
215 |
3,5% |
249 |
4,1% |
0,107 |
179 |
-0,6% |
0,9 |
-13,7% |
p>0,1 |
| IAM no fatal |
295 |
4,8% |
378 |
6,2% |
0,001 |
74 |
-1,4% |
0,8 |
-22,0% |
|
| Muerte no cardiovascular |
160 |
2,6% |
171 |
2,7% |
NS |
1229 |
-0,1% |
1,0 |
-3,0% |
p>0,1 |
| Parada cardíaca |
6 |
0,1% |
11 |
0,2% |
NS |
1221 |
-0,1% |
0,5 |
-45,5% |
|
| Revascularización |
577 |
9,4% |
601 |
9,8% |
NS |
253 |
-0,4% |
1,0 |
-4,0% |
|
| Ingreso por IC |
63 |
1,0% |
103 |
1,7% |
0,002 |
153 |
-0,7% |
0,6 |
-38,9% |
|
| ACV o AIT |
98 |
1,6% |
102 |
1,7% |
NS |
1515 |
-0,1% |
1,0 |
-4,0% |
|
Analisis por
subgrupos |
| Grupos |
1) PERINDOPRIL |
2) PLACEBO |
|
| n |
6110 |
6108 |
|
| Objetivo primario |
n |
% |
n |
% |
p |
NNT (1/(%F-%P) |
RA (IF-IP) |
RR |
RRR (IF-IP/IP) |
| Edad |
| Menor o igual a 55 (n= 3946) |
|
6,5% |
|
8,9% |
<0,005 |
42 |
-2,4% |
0,7 |
-27,0% |
| Mayor de 55-Menor de 65 (n= 4439) |
|
6,9% |
|
8,1% |
NS |
83 |
-1,2% |
0,9 |
-14,8% |
| Mayor o igual a 65 (n= 3831) |
|
10,7% |
|
12,9% |
<0,005 |
45 |
-2,2% |
0,8 |
-17,1% |
| Sexo |
| Hombre (n= 10439) |
|
8,2% |
|
10,1% |
<0,005 |
53 |
-1,9% |
0,8 |
-18,8% |
| Mujer (n= 1779) |
|
6,9% |
|
8,8% |
NS |
53 |
-1,9% |
0,8 |
-21,6% |
| IAM previo |
| No (n= 4299) |
|
6,4% |
|
7,3% |
NS |
111 |
-0,9% |
0,9 |
-12,3% |
| Sí (n= 7910) |
|
8,9% |
|
11,3% |
<0,005 |
42 |
-2,4% |
0,8 |
-21,2% |
| Revascularización previa |
| No (n= 5509) |
|
9,6% |
|
12,2% |
<0,005 |
38 |
-2,6% |
0,8 |
-21,3% |
| Sí (n= 6709) |
|
6,6% |
|
8,0% |
<0,005 |
71 |
-1,4% |
0,8 |
-17,5% |
| Diabetes |
| No (n= 10716) |
|
7,4% |
|
9,0% |
<0,005 |
63 |
-1,6% |
0,8 |
-17,8% |
| Si (n= 1502) |
|
12,6% |
|
15,5% |
NS |
34 |
-2,9% |
0,8 |
-18,7% |
| HTA |
| No (n= 8906) |
|
7,3% |
|
9,1% |
<0,005 |
56 |
-1,8% |
0,8 |
-19,8% |
| Sí (n= 3312) |
|
9,8% |
|
12,0% |
NS |
45 |
-2,2% |
0,8 |
-18,3% |
| Betabloqueantes |
| No (n= 4568) |
|
8,7% |
|
9,4% |
NS |
143 |
-0,7% |
0,9 |
-7,4% |
| Sí (n= 7650) |
|
7,6% |
|
10,2% |
<0,005 |
38 |
-2,6% |
0,7 |
-25,5% |
| Antagonistas del calcio |
| No (n= 8263) |
|
9,9% |
|
11,7% |
<0,005 |
56 |
-1,8% |
0,8 |
-15,4% |
| Sí (n= 3955) |
|
7,1% |
|
9,0% |
NS |
53 |
-1,9% |
0,8 |
-21,1% |
| Hipolipemiantes |
| No (n= 5387) |
|
9,3% |
|
11,9% |
<0,005 |
38 |
-2,6% |
0,8 |
-21,8% |
| Sí (n= 6831) |
|
7,0% |
|
8,3% |
<0,005 |
77 |
-1,3% |
0,8 |
-15,7% |
| Grupos |
1) PERINDOPRIL |
2) PLACEBO |
| n |
6110 |
6108 |
| |
n |
% |
n |
% |
| Alcanzaron dosis objetivo |
4719 |
77,2% |
4842 |
79,3% |
| Abandono de tto |
1391 |
22,8% |
1266 |
20,7% |
| Causas de abandono de tto |
| Tos |
162 |
2,7% |
32 |
0,5% |
| Hipotensión |
132 |
3,5% |
66 |
1,7% |
| Aumento de creatinina sérica |
234 |
6,2% |
115 |
3,0% |
| Intolerancia |
144 |
2,4% |
80 |
1,3% |
| Objetivo del estudio |
376 |
6,2% |
460 |
7,5% |
| Hipertensión |
22 |
0,4% |
46 |
0,8% |
Discusión
Los resultados del estudio muestran un beneficio
substancial del uso de perindopril en una población con cardiopatía
isquémica estable y sin evidencia de IC ni HTA notable, evidenciando
una reducción significativa en el combinado de muerte CV, IAM y
parada cardíaca. Asimismo se confirma una reducción en el desarrollo
de IAM, tal como se había descrito en estudios previos en pacientes
con insuficiencia cardíaca y disfunción sistólica. El estudio EUROPA
extiende las observaciones del estudio HOPE a una población de pacientes
con un menor nivel de riesgo. El efecto del perindopril comienza
despues del primer año y se mantiene a los 3 años y es independiente
de otros farmacos para la reducción del riesgo CV. La reducción
de eventos CV es mayor que lo que cabía esperar por el descenso
de la tensión arterial (5/2 mmHg menor con perindopril) . Esto
se explicaría, basandonos en estudios previos, en la inhibición
de la formación de Angiotensina II y de la degradación de bradicinina,
cuyo efecto final mejora la función endotelial y contrarresta la
iniciación y progresión del proceso aterosclerótico.
Los inhibidores tisulares de la ECA (como Ramipril
y Perindopril) son altamente lipofílicos, tienen una fuerte capacidad
de unión a la enzima y probablemente tambien una mayor penetración
en la placa aterosclerótica. La dosis de 8 mg diarios de perindopril
resulta bien tolerada, con una suspensión del tratamiento similar
al grupo placebo, solamente la tos como causa de suspensión fue
mayor en el grupo de Perindopril.
Estos resultados suponen un argumento para la
utilización de Perindopril en prevención secundaria de pacientes
con enfermedad coronaria, independientemente de la función cardíaca
o de los factores de riesgo
Dr. Ramón
Ríos Vázquez
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión:23/10/2003
[PubMed]
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