CHARM |
|
|
|
CHARM.
Lancet 2003;362:759-66 |
| Importancia |
Este estudio valora el efecto
de añadir un antagonista de los receptores de angiotensina II
(Candesartán) al tratamiento habitual de un heterogéneo grupo
de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ICC). |
| Propósito |
Resultados de ensayos clínicos
previos han demostrado que el tratamiento de los pacientes con
insuficiencia cardíaca con inhibidores de la enzima conversora
de la angiotensina (IECA), beta-bloqueantes y en grupos específicos
la espironolactona reduce la morbi-mortalidad. Sin embargo,
la prevalencia del fallo cardíaco continúa creciendo (envejecimiento,
HTA y cardiopatía isquémica). Supone la principal causa de ingreso
hospitalario en mayores de 65 años. Alrededor de 35-50% de los
pacientes con signos y síntomas atribuidos a fallo cardíaco
no tienen una FE reducida. Este estudio intenta determinar si
la adición de Candesartán al tratamiento habitual reduce la
morbi-mortalidad en tres poblaciones de pacientes con ICC sintomática
|
| Tipo |
Se compone de 3 estudios paralelos,
independientes, integrados, randomizados, controlados con placebo,
multicéntricos ( 618 centros de 26 ciudades) y doble ciego.
La inclusión de pacientes comenzó en Marzo de 1999 y finalizó
en Marzo del 2001. El seguimiento finalizó en Marzo del 2003.
La asignación a cada grupo de tratamiento se estratificó por
hospital y por cada uno de los 3 estudios. |
| Población |
Pacientes de 18 años ó mayores
que hayan presentado fallo cardíaco (clase II-IV NYHA) durante
al menos 4 semanas de duración. Los pacientes fueron incluidos
en uno de los tres ensayos: A) CHARM-Preserved: Pacientes con
FE mayor de 40%. B) CHARM-Added: FE menor ó igual a 40% en pacientes
a tratamiento con IECAS. C) CHARM- Alternative: FE menor o igual
a 40% en pacientes no tratados con IECAS por intolerancia previa. |
| Exclusiones |
Se excluyeron los pacientes con
creatinina en sangre de 3 mg/dl ó mayor, potasio en sangre
mayor ó igual a 5,5 mEq/L, estenosis bilateral de la arteria
renal, hipotensión sintomática, mujeres en edad fértil que no
usaban medidas de contracepción adecuadas, estenosis mitral
o aortica de grado severo, IAM , ACV ó cirugía cardíaca en las
4 semanas previas. También fueron excluídos los pacientes que
habían tomado ARA II en las dos semanas previas, aquellos que
presentaban alguna enfermedad extracardíaca que previsiblemente
limitaba su supervivencia a 2 años y los pacientes que no daban
el consentimiento. |
| Definición |
Se
clasificaron todas las muertes como de origen cardiovascular
a menos que existiera una causa extracardíaca definida. El ingreso
hospitalario por fallo cardíaco: el motivado por la necesidad
de tratamiento de la insuficiencia cardíaca o cuando la insuficiencia
cardíaca constituía uno de los componentes mayores de la causa
de ingreso. Los pacientes debían precisar tratamiento diurético
IV. Evidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca
debía incluir alguno de los siguientes: aumento de la disnea
con el ejercicio, ortopnea, DPN, EAP, aumento del edema periférico,
incremento de fatiga o disminución de tolerancia al ejercicio,
empeoramiento de la función renal, IVY y signos radiológicos
de fallo cardíaco. Se definió IAM como CPK ó CPK-MB mayor de
2 veces el límite superior de la normalidad, ó Troponina I o
T mayor de 2 veces el límite superior de la normalidad. La elevación
debía ser mayor de 3 veces si en las 24h previas se ha realizado
ACTP o mayor de 5 veces si en las 24h previas se ha realizado
revascularización quirúrgica. |
| |
Además se requirió la presencia
de cambios EKG en al menos dos derivaciones contiguas (nuevas
Q, R en V1-V2), BRIHH o recientes cambios en ST-T sugestivos
de isquemia, o una presentación clínica típica: dolor típico
>20 min, EAP ó shock cardiogénico sin otra causa aparente. |
| Tratamiento en estudio |
La
dosis inicial de candesartán fueron 4 ó 8 mg /día. Esta dosis
podía ser duplicada, según tolerancia, cada 2 semanas hasta
alcanzar la dosis objetivo de 32 mg/día. Se recomendó monitorizar
la TA, creatinina y potasio sérico. |
| Tratamiento común |
El uso de fármacos habituales
en pacientes con ICC, como betabloqueantes, diuréticos, digital,
espironolactona e IECAs, fueron permitidos. Despues de la publicación
de los resultados del estudio HOPE, se permitió utilizar IECA
en poblaciones similares. |
| Objetivo primario |
1)El objetivo del estudio global:
Mortalidad global. 2) Los objetivos de los 3 componentes del
estudio fueron: Muerte de origen cardiovascular o ingreso por
fallo cardíco; Muerte de origen cardiovascular, ingreso por
fallo cardíco o IAM; Muerte de origen cardiovascular, ingreso
por fallo cardíco, IAM o ACV; Muerte de origen cardiovascular,
ingreso por fallo cardíco, IAM, ACV o revascularización; Muerte
total ó ingreso por fallo cardíco; y diabetes de nueva aparición. |
| Análisis |
Por intención de tratar. Se planeó
un seguimiento mínimo de 2 años. La mediana de seguimiento fue
de 37,7 meses. En 10 pacientes (0.1 %) no se pudo comprobar
su status vital al final del estudio. |
| Financiación |
AstraZeneca R&D, |
Grupos |
1) CANDESARTÁN |
2)
PLACEBO |
 |
n |
% |
n |
% |
| n |
3803 |
|
3796 |
|
| CARACTERÍSTICAS BASALES |
|
|
|
|
| Características de los pacientes |
|
|
|
|
| Edad mayor ó igual de 75 años |
852 |
22,4% |
884 |
23,3% |
| Sexo varón |
2617 |
68,8% |
2582 |
68,0% |
| Sexo mujer |
1186 |
31,2% |
1214 |
32,0% |
| Origen europeo |
3412 |
89,7% |
3458 |
91,1% |
| Raza negra |
162 |
4,3% |
164 |
4,3% |
| Otro origen |
229 |
6,0% |
174 |
4,6% |
| Factores de riesgo cardiovascular |
|
|
|
|
| Clase NYHA: |
|
|
|
|
| a) Clase II |
1730 |
45,5% |
1686 |
44,4% |
| b) Clase III |
1977 |
52,0% |
2008 |
52,9% |
| c) Clase IV |
96 |
2,5% |
102 |
2,7% |
| FE VI: |
|
|
|
|
| a) <30% |
1073 |
28,2% |
1045 |
27,5% |
| b) 30%-39% |
1083 |
28,5% |
1123 |
29,6% |
| c) 40%-49% |
667 |
17,5% |
655 |
17,3% |
| d) > ó = 50% |
980 |
25,8% |
973 |
25,6% |
Grupos |
1) CANDESARTÁN |
2)
PLACEBO |
|
n |
% |
n |
% |
| n |
3803 |
|
3796 |
|
| Historia médica |
|
|
|
|
| Ingreso hospitalario por IC |
2725 |
71,7% |
2701 |
71,2% |
| IAM |
2024 |
53,2% |
1980 |
52,2% |
| Angina reciente |
872 |
22,9% |
936 |
24,7% |
| ACV |
333 |
8,8% |
330 |
8,7% |
| Diabetes Mellitus |
1085 |
28,5% |
1075 |
28,3% |
| Hipertensión |
2093 |
55,0% |
2093 |
55,1% |
| Fibrilación Auricular |
1039 |
27,3% |
1044 |
27,5% |
| Marcapasos |
313 |
8,2% |
324 |
8,5% |
| Fumador reciente |
565 |
14,9% |
549 |
14,5% |
| Intervención coronaria percutánea |
575 |
15,1% |
653 |
17,2% |
| Qx de revascularización coronaria |
921 |
24,2% |
870 |
22,9% |
| DCI |
98 |
2,6% |
93 |
2,4% |
| Cancer previo |
270 |
7,1% |
243 |
6,4% |
Grupos |
1) CANDESARTÁN |
2)
PLACEBO |
|
n |
% |
n |
% |
| n |
3803 |
|
3796 |
|
| Tratamiento médico |
|
|
|
|
| IECA |
1573 |
41,4% |
1552 |
40,9% |
| Beta-bloqueantes |
2102 |
55,3% |
2101 |
55,3% |
| Diureticos |
3150 |
82,8% |
3136 |
82,6% |
| Espironolactona |
643 |
16,9% |
629 |
16,6% |
| Digital |
162 |
4,3% |
1632 |
43,0% |
| Antagonistas del calcio |
768 |
20,2% |
774 |
20,4% |
| Otros vasodilatadores |
1437 |
37,8% |
1527 |
40,2% |
| Anticoagulantes orales |
1182 |
31,1% |
1156 |
30,5% |
| Antiarritmicos |
443 |
11,6% |
450 |
11,9% |
| Aspirina |
2105 |
55,4% |
2142 |
56,4% |
| Otros antiagregantes plaquetarios |
181 |
4,8% |
175 |
4,6% |
| Anticoagulantes orales |
1578 |
41,5% |
1575 |
41,5% |
| Hipolipemiantes |
|
|
|
|
| Grupos |
1) CANDESARTÁN |
2) PLACEBO |
| n |
3803 |
3796 |
|
media (DS) |
media (DS) |
| Edad |
65,9 |
66 |
| FEVI |
38,8 |
38,8 |
| FC (latidos/min) |
73 |
72,8 |
| TA sistólica (mmHg) |
130,6 |
131,1 |
| TA diastólica (mmHg) |
76,6 |
76,7 |
| Indice de masa corporal (Kg/m2) |
28,3 |
28,2 |
RESULTADOS |
Grupos |
1) CANDESARTÁN |
2)
PLACEBO |
|
|
| n |
3803 |
3796 |
|
|
| Resultados |
n |
% |
n |
% |
Razon de
riesgo |
IC 95 % |
NNT (1/(%F-%P) |
RA (IF-IP) |
|
| Mortalidad Total |
886 |
23,3% |
945 |
24,9% |
0,9 |
0,82-0,99 |
63 |
-1,6% |
p=0,032 |
| Mortalidad Cardiovascular |
691 |
18,2% |
769 |
20,3% |
0,87 |
0,78-0,96 |
48 |
-2,1% |
p=0,006 |
| Muerte no cardiovascular |
195 |
5,0% |
176 |
5,0% |
|
|
|
p=0,45 |
| Ingreso hospitalario por IC |
757 |
19,9% |
918 |
24,2% |
0,77 |
0,70-0,84 |
23 |
-4,3% |
p<0,0001 |
| Dos o mas ingresos por IC |
339 |
8,9% |
456 |
12,0% |
|
|
|
p<0,0001 |
| Muerte cv o ingreso
hospitalario |
1150 |
30,2% |
1310 |
34,5% |
0,82 |
0,75-0,88 |
23 |
-4,3% |
p<0,0001 |
| Muerte todas las causas o ingreso |
1398 |
36,8% |
1541 |
40,6% |
0,86 |
0,80-0,93 |
26 |
-3,8% |
p<0,0001 |
| Muerte CV, ingreso por
IC, IAM |
1213 |
31,9% |
1369 |
36,1% |
0,82 |
0,76-0,89 |
24 |
-4,2% |
p<0,0001 |
| Muerte CV, ingreso por IC, IAM o ACV |
1269 |
33,4% |
1420 |
37,4% |
0,83 |
0,77-0,90 |
25 |
-4,0% |
p<0,0001 |
| Idem y revascularización coronaria |
1404 |
36,9% |
1549 |
40,8% |
0,85 |
0,79-0,92 |
26 |
-3,9% |
p<0,0001 |
Grupos |
1) CANDESARTÁN |
2)
PLACEBO |
|
|
|
|
|
| n |
3803 |
3796 |
|
|
|
|
|
|
n |
% |
n |
% |
p |
NNT (1/(%F-%P) |
RA (IF-IP) |
RR |
RRR (IF-IP/IP) |
| Tasa de Mortalidad anual |
|
8,3% |
|
8,8% |
|
200 |
-0,5% |
0,9 |
-5,7% |
| IAM |
176 |
4,6% |
190 |
5,0% |
0,33 |
|
|
|
|
| ACV |
141 |
3,7% |
146 |
3,8% |
0,63 |
|
|
|
|
| Revascularización coronaria |
236 |
6,2% |
241 |
6,3% |
0,62 |
|
|
|
|
| DM reciente dx |
163 |
6,0% |
202 |
7,0% |
0,02 |
|
|
|
|
| Neoplasias |
185 |
5,1% |
194 |
4,6% |
0,49 |
|
|
|
|
| Alcanzaron dosis objetivo |
2025 |
63,0% |
2489 |
75,0% |
|
|
|
|
|
| Causas de abandono de tto |
| Hipotensión |
132 |
3,5% |
66 |
1,7% |
<0,0001 |
|
|
|
|
| Aumento de creatinina sérica |
234 |
6,2% |
115 |
3,0% |
<0,0001 |
|
|
|
|
| Hiperpotasemia |
85 |
2,2% |
21 |
0,6% |
<0,0001 |
|
|
|
|
| Otras |
797 |
21,0% |
633 |
16,7% |
<0,0001 |
|
|
|
|
| Cambios analíticos a las 6 semanas |
| Creatinina (mg/dl) |
aumento 0.09 |
disminuye 0.01 |
|
|
|
|
|
| Aumento de creatinina al doble |
82 |
6,0% |
47 |
4,0% |
|
|
|
|
|
| Potasio (mEq/L) |
Aumento de
0.14 |
Sin cambios |
|
|
|
|
|
| Potasio > 6 mEq/L |
31 |
2,0% |
15 |
1,0% |
|
|
|
|
|
| Grupos |
1) CANDESARTAN |
2) PLACEBO |
|
| Analisis por subgrupos |
n |
% |
n |
% |
p |
NNT (1/(%F-%P) |
RA (IF-IP) |
RR |
RRR (IF-IP/IP) |
| Edad |
| Menor de 65 |
384 |
23,7% |
413 |
25,2% |
NS |
69 |
-1,5% |
0,9 |
-5,8% |
| Mayor o igual a 65-Menor de 75 |
416 |
31,1% |
476 |
37,5% |
<0.05 |
16 |
-6,4% |
0,8 |
-17,0% |
| Mayor o igual a 75 |
350 |
41,1% |
421 |
47,6% |
<0.05 |
15 |
-6,6% |
0,9 |
-13,8% |
| FE VI |
| Menor o igual a 40 |
817 |
35,7% |
944 |
41,2% |
<0.05 |
18 |
-5,5% |
0,9 |
-13,3% |
| Mayor de 40 |
333 |
22,0% |
366 |
24,3% |
NS |
42 |
-2,4% |
0,9 |
-9,7% |
| Sexo |
| Hombre |
813 |
31,1% |
917 |
35,5% |
<0.05 |
22 |
-4,5% |
0,9 |
-12,5% |
| Mujer |
337 |
28,4% |
393 |
32,4% |
<0.05 |
25 |
-4,0% |
0,9 |
-12,2% |
| NYHA |
| II |
359 |
20,8% |
415 |
24,6% |
<0.05 |
26 |
-3,9% |
0,8 |
-15,7% |
| III-IV |
791 |
38,2% |
895 |
42,4% |
<0.05 |
23 |
-4,3% |
0,9 |
-10,0% |
| Diabetes |
| No |
680 |
25,0% |
815 |
29,9% |
<0.05 |
20 |
-4,9% |
0,8 |
-16,4% |
| Si |
470 |
43,2% |
495 |
46,0% |
NS |
35 |
-2,9% |
0,9 |
-6,2% |
| HTA |
| No |
484 |
28,3% |
479 |
34,0% |
<0.05 |
18 |
-5,7% |
0,8 |
-16,7% |
| Sí |
666 |
31,8% |
731 |
34,9% |
<0.05 |
32 |
-3,1% |
0,9 |
-8,9% |
| IECA |
| No |
586 |
26,3% |
688 |
30,7% |
<0.05 |
23 |
-4,4% |
0,9 |
-14,3% |
| Sí |
564 |
35,9% |
622 |
40,1% |
<0.05 |
24 |
-4,2% |
0,9 |
-10,5% |
| Betabloqueantes |
| No |
611 |
35,9% |
710 |
41,9% |
<0.05 |
17 |
-6,0% |
0,9 |
-14,2% |
| Sí |
539 |
25,6% |
600 |
28,6% |
<0.05 |
34 |
-2,9% |
0,9 |
-10,2% |
| Espironolactona |
| No |
880 |
27,8% |
1041 |
32,9% |
<0.05 |
20 |
-5,0% |
0,8 |
-15,3% |
| Sí |
270 |
42,0% |
269 |
42,8% |
NS |
130 |
-0,8% |
1,0 |
-1,8% |
| Algún diurético |
| No |
76 |
11,6% |
98 |
14,8% |
NS |
31 |
-3,2% |
0,8 |
-21,6% |
| Sí |
1074 |
34,1% |
1212 |
38,7% |
<0.05 |
22 |
-4,7% |
0,9 |
-12,0% |
| Digitálicos |
| No |
538 |
24,7% |
601 |
27,8% |
<0.05 |
32 |
-3,1% |
0,9 |
-11,2% |
| Sí |
612 |
37,7% |
709 |
43,4% |
<0.05 |
18 |
-5,7% |
0,9 |
-13,1% |
| AAS |
| No |
560 |
33,0% |
628 |
37,9% |
<0.05 |
20 |
-5,0% |
0,9 |
-13,1% |
| Sí |
590 |
28,0% |
682 |
31,9% |
<0.05 |
26 |
-3,8% |
0,9 |
-12,0% |
| Hipolipemiantes |
| No |
714 |
32,1% |
844 |
38,0% |
<0.05 |
17 |
-5,9% |
0,8 |
-15,6% |
| Sí |
436 |
27,6% |
466 |
29,6% |
NS |
51 |
-2,0% |
0,9 |
-6,6% |
| Total |
1150 |
30,2% |
1310 |
34,5% |
<0.05 |
23 |
-4,3% |
0,9 |
-12,4% |
Resultados en cada estudio del complejo CHARM
CHARM-Added:
FEVI < 40 % y tratados con IECA |
| Grupos |
1) CANDESARTÁN |
2)
PLACEBO |
|
|
| n |
1276 |
1272 |
|
|
| Resultados |
n |
% |
n |
% |
Razon de
riesgo |
IC 95 % |
NNT (1/(%F-%P) |
RA (IF-IP) |
p |
| Mortalidad Cardiovascular |
302 |
23,7% |
347 |
27,3% |
0,83 |
0,71-0,97 |
28 |
-3,6% |
0,021 |
| Ingreso hospitalario por IC |
309 |
24,2% |
356 |
28,0% |
0,83 |
0,71-0,97 |
27 |
-3,8% |
0,018 |
| Muerte CV o ingreso
hospitalario |
483 |
37,9% |
538 |
42,3% |
0,85 |
0,75-0,96 |
23 |
-4,4% |
0,01 |
| Muerte CV, ingreso por
IC, IAM |
495 |
38,8% |
550 |
43,2% |
0,85 |
0,75-0,96 |
22 |
|
