COMET |
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| COMET. Lancet 2003;362:7-13 |
| Importancia |
Compara el efecto sobre la mortalidad
del Metoprolol frente a Carvedilol en pacientes con insuficiencia
cardíaca. Ambos fármacos habían mostrado un importante beneficio
sobre la mortalidad, al compararse con placebo, en pacientes
con insuficiencia cardíaca. |
| Propósito |
Resultados de ensayos clínicos
previos han demostrado que la adición de betabloqueantes a los
pacientes con insuficiencia cardíaca, que estaban en tratamiento
con diuréticos e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina
(IECA), reduce la mortalidad. Metoprolol y Bisoprolol son agentes
bloqueantes selectivos del receptor beta-1. Carvedilol bloquea
los receptores beta-1, beta-2 y alfa-1, además incrementa la
sensibilidad a la insulina y tiene una acción antioxidante que
podría mejorar la función endotelial y prevenir la apoptosis.
Este estudio pretende comparar los efectos de Carvedilol y Metoprolol
sobre la mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia
cardíaca de grado ligero a severo. |
| Tipo |
Estudio de grupos paralelos, multicéntrico
(341 hospitales de 15 paises europeos), randomizado y doble
ciego. La inclusión de pacientes comenzó en Diciembre de 1996
y finalizó el 15 de Enero de 1999. El seguimiento finalizó en
Noviembre de 2002. |
| Población |
Pacientes con insuficiencia cardíaca
crónica sintomática con algún ingreso hospitalario de causa
cardiovascular en los últimos 2 años, en situación estable,
con tratamiento con IECA en las últimas 4 semanas salvo contraindicación
y en tratamiento con diuréticos (al menos 40 mg/dia de furosemida
o equivalente) en las últimas 2 semanas. Digital, inhibidores
de la angiotensina II u otros vasodilatadores podrían ser usados
a discreción del investigador. La fracción de eyección de ventrículo
izquierdo, medida en los últimos 3 meses, debe ser menor de
35 %. Si no se determinó la fracción de eyección se exigió un
diametro telediastólico mayor de 60 mm y un acortamiento fraccional
menor del 20 % medido por ecocardiografía. |
| Exclusiones |
Cambios
recientes en el tratamiento (introducción de una nueva clase
de fármaco para la insuficiencia cardíaca o tratamiento con
bloqueantes beta o alfa adrenérgicos orales en las últimas 2
semanas). Se exccluyeron también los pacientes que requerían
tratamiento inotrópico IV, estaban bajo tratamiento con diltiacem
o verapamilo, amiodarona (> 200 mg/dia), antiarrítmicos de
clase I o administración de algún fármaco en estudio en los
últimos 30 dias. Se excluyeron pacientes con angina inestable,
IAM, revascularización coronaria o ACV en los 2 meses previos.
Otros criterios de exclusión fueron la hipertensión no controlada
(sistólica > 170 mmHg o diastólica > 105 mmHg), enfermedad
valvular significativa hemodinamicamente, arritmias ventriculares
sintomáticas y sostenidas no adecuadamente tratadas en los últimos
2 meses, embarazo, mujeres fértiles sin medidas contraceptivas
eficaces, abuso de drogas o alcohol, escasa adherencia al tratamiento
o la presencia de cualquier enfermedad grave que podría complicar
el tratamiento y reducir sus expectativas de vida. |
| |
Se excluyeron los pacientes que
presentaban contraindicación para el uso de betabloqueantes
(frecuencia cardíaca en reposo < 60 lpm, enfermedad del nodo
sinusal, bloqueo bifascicular, bloqueo AV de 2º o 3º grado salvo
que los tratados con marcapasos, presión sistólica < 85 mmHg,
historia de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
enfermedad arterial periférica con síntomas en reposo, diabetes
mellitus insulinodependiente no controlada. |
| Definición |
Las causas de muerte fueron clasificadas
como: muerte súbita, fallo circulatorio, ACV, otras muertes
cardiovasculares o de causa no cardiovascular. Las muertes que
no pudieron ser clasificadas o con información insuficiente
se consideraron cardiovasculares. Eventos adversos: fueron incluidos
todos, independientemente de que fueran causados por el tratamiento.
Eventos adversos serios: los fatales o que constituían una amenaza
vital, requerían o prolongaban el ingreso hospitalario, o resultaban
en discapacidad o incapacidad prolongada y persistente. |
| Tratamiento en estudio |
Grupo 1: Carvedilol comenzando
con 3,125 mg/12 hs e incrementando cada 2 semanas a 6,25, 12,5
y 25 mg/12hs que era la dosis objetivo.Grupo 2: Metoprolol comenzando
con 5 mg/12 hs e incrementando cada 2 semanas a 12,5, 25 y 50
mg/12 hs que era la dosis objetivo. |
| Objetivo primario |
1) Mortalidad global. 2) Mortalidad
o ingresos hospitalario por cualquier causa. |
| Análisis |
Por intención de tratar. Seguimiento
medio de 58 meses.. |
| Financiación |
El estudio fue financiado por F
Hoffmann La Roche y GlaxoSmithKline. |
| Grupos |
1) CARVEDILOL |
2) METOPROLOL |
 |
n |
% |
n |
% |
| n |
1511 |
|
1518 |
|
| CARACTERÍSTICAS BASALES
|
| Sexo Varón |
1200 |
79,4% |
1217 |
80,2% |
| Clase NYHA |
| II |
730 |
48,3% |
736 |
48,5% |
| III |
732 |
48,4% |
716 |
47,2% |
| IV |
49 |
3,2% |
66 |
4,3% |
| Causa de la insuficiencia cardiaca |
| Cardiopatía isquémica |
776 |
51,4% |
815 |
53,7% |
| Hipertensión |
270 |
17,9% |
267 |
17,6% |
| Miocardiopatía dilatada |
667 |
44,1% |
663 |
43,7% |
| Cirugía valvular previa |
43 |
2,8% |
32 |
2,1% |
| IAM previo |
626 |
41,4% |
606 |
39,9% |
| Enfermedad coronaria (angiografia) |
550 |
36,4% |
580 |
38,2% |
| Angina actual |
320 |
21,2% |
331 |
21,8% |
| Angioplastia previa |
122 |
8,1% |
124 |
8,2% |
| Cirugia coronaria previa |
233 |
15,4% |
282 |
18,6% |
| Hipertensión |
561 |
37,1% |
540 |
35,6% |
| Diabetes |
360 |
23,8% |
370 |
24,4% |
| ACV |
106 |
7,0% |
108 |
7,1% |
| Hallazgos ECG |
| Ritmo sinusal |
1124 |
74,4% |
1135 |
74,8% |
| Flutter/fibrilación auricular |
309 |
20,5% |
291 |
19,2% |
| Ritmo de marcapasos |
90 |
6,0% |
108 |
7,1% |
| Bloqueo de rama izquierda |
88 |
5,8% |
79 |
5,2% |
| Tratamiento al inicio |
| Diuréticos |
1494 |
98,9% |
1495 |
98,5% |
| Inhibidores de la ECA |
1383 |
91,5% |
1384 |
91,2% |
| ARA II |
94 |
6,2% |
104 |
6,9% |
| Digital |
916 |
60,6% |
884 |
58,2% |
| Antiarrítmicos |
189 |
12,5% |
179 |
11,8% |
| Nitratos |
494 |
32,7% |
498 |
32,8% |
| Antagonistas de la aldosterona |
164 |
10,9% |
163 |
10,7% |
| Betabloqueantes |
64 |
4,2% |
66 |
4,3% |
| Anticoagulantes |
723 |
47,8% |
662 |
43,6% |
| Aspirina |
528 |
34,9% |
588 |
38,7% |
| Estatinas |
308 |
20,4% |
331 |
21,8% |
| Estudio detenido en supervivientes |
481 |
31,8% |
483 |
31,8% |
| Alcanzaron dosis objetivo (n=1308/1317) |
980 |
74,9% |
1019 |
77,4% |
Grupos |
1) CARVEDILOL |
2) METOPROLOL |
|
n |
1511 |
1518 |
|
| |
media (DS) |
media (DS) |
|
| Edad (años) |
61,6 (11,3) |
62,3 (11,4) |
|
| Indice de masa corporal (kg/m2) |
26,9 (4,5) |
26,8 (4,4) |
|
| Presión arterial sistólica (mm Hg) |
126 819,3) |
126 (19,7) |
|
| Presión arterial diastólica (mm Hg) |
77 (11) |
77 (10.9) |
|
| Frecuencia cardíaca (lpm) |
81 (13,2) |
81 (13,6) |
|
| Duración de la insuf. Cardiaca (meses) |
42,6 (51,3) |
42,2 (55,9) |
|
| FEVI (%) |
26 (7) |
26 (7) |
|
| Dosis de mantenimiento (mg/día) |
41,8 (14,6) |
85 (28,9) |
|
| Descenso de FC a los 4 meses (lpm) |
13,3 |
11,7 |
p<0,05
|
| Descenso de PAs a los 4 meses (mm Hg) |
3,8 (17,4) |
2 (17,7) |
p<0,05
|
| |
mediana (Rango) |
mediana (Rango) |
|
| NT-proBNP (mcg/L) |
1298 (588-2792) |
1185 (508-2670) |
|
| Grupos |
1) CARVEDILOL |
2) METOPROLOL |
|
| n |
1511 |
1518 |
|
| Resultados |
n |
% |
n |
% |
Razon de riesgo |
IC 95 % |
NNT (1/(%F-%P) |
RA (IF-IP) |
| Mortalidad Total |
512 |
33,9% |
600 |
39,5% |
0,83 |
0,74-0,93 |
18 |
-5,6% |
| Muerte e ingreso hospitalario |
1116 |
73,9% |
1160 |
76,4% |
0,94 |
0,86-1,02 |
39 |
-2,6% |
| Muerte cardiovascular |
438 |
29,0% |
534 |
35,2% |
0,8 |
0,7-0,9 |
16 |
-6,2% |
| Muerte de causa no vascular |
74 |
4,9% |
66 |
4,3% |
1,08 |
0,77-1,5 |
182 |
0,5% |
| Muerte súbita |
218 |
14,4% |
262 |
17,3% |
|
35 |
-2,8% |
| Muerte por fallo circulatorio |
168 |
11,1% |
197 |
13,0% |
|
|
54 |
-1,9% |
| |
|
|
|
|
|
NNT (1/(%F-%P) |
RA (IF-IP) |
RR |
RRR (IF-IP/IP) |
| Muerte global a 5 años |
|
35,3% |
|
41,0% |
|
18 |
-5,7% |
0,9 |
-13,9% |
| Tasa de Mortalidad anual |
|
8,3% |
|
10,0% |
|
59 |
-1,7% |
0,8 |
-17,0% |
| Muerte e ingreso hospitalario a 5 años |
|
75,5% |
|
78,5% |
|
33 |
-3,0% |
1,0 |
-3,8% |
| Trasplante cardíaco |
28 |
1,9% |
27 |
1,8% |
|
1344 |
0,1% |
1,0 |
4,2% |
| Eventos adversos |
| Pts con algun evento adverso |
1420 |
94,0% |
1457 |
96,0% |
|
50 |
-2,0% |
1,0 |
-2,1% |
| Pts con algun evento cardiovascular (CV) |
1118 |
74,0% |
1154 |
76,0% |
|
50 |
-2,0% |
1,0 |
-2,6% |
| Pts con algun evento serio |
1133 |
75,0% |
1169 |
77,0% |
|
50 |
-2,0% |
1,0 |
-2,6% |
| Pts con algun evento CV serio |
831 |
55,0% |
865 |
57,0% |
|
50 |
-2,0% |
1,0 |
-3,5% |
| Bradicardia |
144 |
9,5% |
135 |
8,9% |
|
157 |
0,6% |
1,1 |
7,2% |
| Hipotensión |
215 |
14,2% |
160 |
10,5% |
|
27 |
3,7% |
1,3 |
35,0% |
Grupos |
1) CARVEDILOL |
2) METOPROLOL |
|
n |
1511 |
1518 |
|
| Mortalidad global por subgrupos |
n |
% |
n |
% |
Razon de riesgo |
IC 95 % |
NNT (1/(%F-%P) |
RA (IF-IP) |
| Hombres (n= 1200/1217) |
410 |
34,2% |
500 |
41,1% |
0,8 |
0,7-0,91 |
14 |
-6,9% |
| Mujeres (n= 311/301) |
102 |
32,8% |
100 |
33,2% |
0,97 |
0,73-1,27 |
235 |
-0,4% |
| < 65 años (n= 834/803) |
207 |
24,8% |
231 |
28,8% |
0,84 |
0,7-1,01 |
25 |
-3,9% |
| > 65 años (n= 677/715) |
305 |
45,1% |
369 |
51,6% |
0,84 |
0,72-0,98 |
15 |
-6,6% |
| NYHA II (n= 730/736) |
175 |
24,0% |
228 |
31,0% |
0,75 |
0,61-0,91 |
14 |
-7,0% |
| NYHA III (n= 732/716) |
309 |
42,2% |
324 |
45,3% |
0,91 |
0,78-1,07 |
33 |
-3,0% |
| NYHA IV (n= 49/66) |
28 |
57,1% |
48 |
72,7% |
0,68 |
0,43-1,08 |
6 |
-15,6% |
| Origen isquémico (n= 776/815) |
314 |
40,5% |
381 |
46,7% |
0,85 |
0,73-0,99 |
16 |
-6,3% |
| Otra causa (n= 735/703) |
198 |
26,9% |
219 |
31,2% |
0,83 |
0,68-1,00 |
24 |
-4,2% |
| FEVI < 25 % (n= 706/630) |
270 |
38,2% |
285 |
45,2% |
0,79 |
0,67-0,93 |
14 |
-7,0% |
| FEVI > 25 % (n= 743/819) |
221 |
29,7% |
287 |
35,0% |
0,84 |
0,7-1,00 |
19 |
-5,3% |
| Frec. Cardíaca < 80 lpm (n= 693/733) |
234 |
33,8% |
284 |
38,7% |
0,86 |
0,72-1,02 |
20 |
-5,0% |
| Frec. Cardíaca > 80 lpm (n= 816/783) |
277 |
33,9% |
314 |
40,1% |
0,8 |
0,68-0,94 |
16 |
-6,2% |
| P. art. sistólica <110 (n= 245/235) |
120 |
49,0% |
132 |
56,2% |
0,8 |
0,62-1,02 |
14 |
-7,2% |
| P. art. sistólica 110-139 (n= 817/849) |
270 |
33,0% |
310 |
36,5% |
0,89 |
0,76-1,05 |
29 |
-3,5% |
| P. art. sistólica >139 (n= 447/434) |
121 |
27,1% |
168 |
38,7% |
0,71 |
0,56-0,9 |
9 |
-11,6% |
| Diabetes (n= 360/371) |
153 |
42,5% |
178 |
48,0% |
0,85 |
0,69-1,06 |
18 |
-5,5% |
| No Diabetes (n= 1151/1147) |
359 |
31,2% |
422 |
36,8% |
0,82 |
0,71-0,94 |
18 |
-5,6% |
Discusión
Este estudio sugiere que el Carvedilol aporta un
mayor beneficio sobre la supervivencia que el Metoprolol en pacientes
con insuficiencia cardíaca (NYHA II-IV) tratados con diuréticos
e IECA. El Carvedilol incrementa la supervivencia una mediana de
1,4 años (IC al 95 %: 0,5-2,3) con respecto al Metoprolol. El número
calculado de pacientes-año que es necesario tratar para salvar una
vida es de 59, similar al efecto de un IECA o un Betabloqueante
Beta1 selectivo con respecto al placebo. Los hallazgos fueron consistentes
en el análisis de subgrupos previamente definido. La mortalidad
anual observada fue de 8,3 % en el grupo de Carvedilol y 10 % en
el grupo de Metoprolol. En otros estudios de betabloqueantes Beta1
selectivos frente a placebo, la mortalidad fué ligeramente menor
en el grupo de tratamiento: 7,2 % con Metoprolol en el estudio MERIT-HF
y 8,8 % con Bisoprolol en el estudio CIBIS-II. El beneficio del
tratamiento con Carvedilol se observó en la mortalidad y no en la
incidencia de ingresos hospitalarios: el Carvedilol parece afectar
al mecanismo de la muerte mas que a los determinantes de ingreso.
La dosis de Metoprolol utilizada es uno de los
principales puntos de controversia.
La dosis de objetivo de 200 mg/dia de Metoprolol succinato
utilizada en el MERIT-HF fué mayor equivale a 130 mg de Metoprolol
tartrato utilizado en este estudio. Los resultados del estudio MERIT-HF
fueron equivalentes en el grupo que alcanzó una dosis < o >
100 mg/día de Metoprolol succinato, con dosis medias equivalentes
a 51 y 128 mg de Metoprolol tartrato y reducciones de la frecuencia
cardíaca de 14 y 16 lpm a los 3 meses respectivamente. En este estudio
la dosis media fue de 85 mg/día de Metoprolol tartrato y la reducción
de la frecuencia cardíaca de 11,7 lpm (13,3 con Carvedilol). Los
autores afirman que no es probable que los resultados del estudio
se justifiquen por las dosis utilizadas ya que consiguen un similar
efecto betabloqueante, la respuesta plana del Metoprolol, sobre
la frecuencia cardíaca y los eventos clínicos, con respecto a la
dosificación, y la reducción similar de la frecuencia cardíaca alcanzada
en los dos grupos.
El resultado favorable al Carvedilol puede ser
atribuido al bloqueo de los receptores Beta1, Beta2 y Alfa adrenérgicos,
un mayor efecto anti-isquémico, inhibición de la apoptosis, una
acción antioxidante, a la eliminación de radicales libres o a un
efecto electrofisiológico.
Dr. Jose
Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión:16/07/2003
[PubMed]
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