EPHESUS |
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EPHESUS. New
England Journal of Medicine 2003;348:1309-21 |
Tipo |
Ensayo Clínico. Multicentrico. Doble ciego.
Controlado. Reclutamiento secuencial hasta que ocurriesen 1012
muertes. |
Propósito |
El bloqueo de la aldosterona reduce el riesgo
de muerte debido a insuficiencia cardiaca progresiva
y el riesgo de muerte subita de causa cardiaca, al igual
que la frecuencia de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca
en pacientes con disfuncion sistólica ventricular izquierda.
También se ha demostrado que el bloqueo de la aldosterona previene
el remodelado ventricular en pacientes con disfuncion ventricular
postIAM. Sin embargo, su efecto en la reducción de la mortalidad
y la frecuencia de hospitalizaciones entre pacientes con disfuncion
ventricular sistolica izda post-IAM no está bien aclarado.
Este estudio pretende comprobar si la eplerenona (bloqueante
de la aldosterona, que bloquea selectivamente el receptor de
los mineralocorticoides, sin afectar al de los glucocorticoides,
progesterona y androgenos) tiene un efecto favorable sobre la
mortalidad y eventos cardiovasculares en este subgrupo de pacientes. |
Población |
Pacientes con IAM + disfunción ventricular
izda definida como FEVI < 40% y datos clínicos de insuficiencia
cardica (IC) (crepitantes pulmonares, 3º tono, Rx torax con
signos de redistribución vascular). La randomización se realizaba
3-14 dias despues del IAM. En pacientes diabéticos bastaba para
la inclusión la presencia de IAM + FEVI<40% |
Exclusiones |
Uso de diureticos ahorradores de K, creatinina
serica basal >2.5 mg/dl, K serico basal >5 mmol/L |
Seguimiento |
Seguimiento medio: 16 meses (99%). Visitas
1º sem, 1º mes, 3 mes y luego cada 3 meses hasta finalización
del estudio. Determinaciones de los niveles séricos de K a las
48h del inicio del tratamiento, a la 1ª, 4ª y 5ª semana y luego
en cada visita; asi como en la 1ª semana tras cambio de dosis. |
Tratamiento común |
A criterio del médico del paciente, podía incluir
IECA, ARA II, Betabloqueantes, diuréticos y revascularización
coronaria |
Tratamiento en estudio |
Grupo 1) Eplerenona: dosis inicio 25 mg/d durante
4 sem y luego aumentar a 50mg/d según niveles de K. Grupo 2)
Placebo. |
Objetivos primarios |
1) Tiempo hasta la muerte por cualquier causa
y 2) Tiempo hasta la muerte de causa cardiovascular o 1ª hospitalización
de causa cardiovascular (ICC, IAM, ACV, arritmias ventriculares) |
Objetivos secundarios |
1) Muerte de causa cardiovascular y 2) Muerte
de cualquier causa o cualquier hospitalización |
Financiación |
El estudio se realizó con una beca de Pharmacia. |
|
1) EPLERENONA |
2) PLACEBO |
|
n |
n |
| n |
3319 |
3313 |
| Características
basales |
 |
Media
(DS) |
Media
(DS) |
| Edad
media (años) |
64 (11) |
64 (12) |
| TAS
(mmHg) |
119 (17) |
119 (17) |
| TAD
(mmHg) |
72 (11) |
72 (11) |
| FEVI
(%) |
33 (6) |
33 (6) |
| Dias
desde IAM a randomización |
7,3 (3) |
7,3 ( 3) |
| Potasio
serico (mmol/L) |
4,3 (0,4) |
4,3 (0,5) |
| Creatinina
serica (mg/dl) |
1,1 (0,3) |
1,1 (0,3) |
| Aclaramiento
Crea (ml/min) |
79 (60) |
78 (57) |
|
n |
% |
n |
% |
| Varones |
2380 |
71,7% |
2334 |
70,4% |
| Blancos |
2295 |
69,1% |
2989 |
90,2% |
| Negros |
30 |
0,9% |
44 |
1,3% |
| Hospitalizacion
previa por ICC |
232 |
7,0% |
265 |
8,0% |
| Revascularización/reperfusión |
1493 |
45,0% |
1491 |
45,0% |
| Sintomas
de ICC |
2987 |
90,0% |
2981 |
90,0% |
| IAM
previo |
896 |
27,0% |
894 |
27,0% |
| Diabetes
Mellitus |
1062 |
32,0% |
1060 |
32,0% |
| Insuficiencia
cardíaca previa |
464 |
14,0% |
497 |
15,0% |
| HTA |
1991 |
60,0% |
2021 |
61,0% |
| IECA
o ARA II |
2854 |
86,0% |
2882 |
87,0% |
| Betabloqueantes |
2489 |
75,0% |
2484 |
75,0% |
| Diuréticos |
1991 |
60,0% |
2021 |
61,0% |
| AAS |
2920 |
88,0% |
2945 |
89,0% |
| Estatinas |
1559 |
47,0% |
1557 |
47,0% |
| Similares
en 2 grupos |
Grupos |
1)EPLERENONA |
2) PLACEBO |
|
n |
3319 |
|
3313 |
|
|
|
|
|
|
Resultados |
n |
% |
n |
% |
p |
Razon
de riesgo |
IC
95 % |
NNT
(1/(%F-%P) |
RA
(IF-IP) |
Evento
primario |
Muerte
total |
478 |
14,4% |
554 |
16,7% |
0,008 |
0,85 |
0,75-0,96 |
43 |
-2,3% |
Muerte
total a 1 año |
|
11,8% |
|
13,6% |
|
0,87 |
|
56 |
-1,8% |
Muerte
CV o Hospitalizacion CV |
885 |
26,7% |
993 |
30,0% |
0,002 |
0,87 |
0,79-0,95 |
30 |
-3,3% |
Evento
secundarios |
Muerte/Hospitalización
global |
1730 |
52,1% |
1829 |
55,2% |
0,02 |
0,92 |
0,86-0,98 |
32 |
-3,1% |
Muerte
de causa CV |
407 |
12,3% |
483 |
14,6% |
0,005 |
0,83 |
0,72-0,94 |
43 |
-2,3% |
Muerte súbita cardíaca |
162 |
4,9% |
201 |
6,1% |
0,03 |
0,79 |
0,64-0,97 |
84 |
-1,2% |
IAM |
78 |
2,4% |
94 |
2,8% |
0,19 |
0,82 |
0,61-1,1 |
205 |
-0,5% |
ICC |
104 |
3,1% |
127 |
3,8% |
0,1 |
0,80 |
0,62-1,04 |
143 |
-0,7% |
ACV |
26 |
0,8% |
28 |
0,8% |
0,73 |
0,91 |
0,53-1,55 |
1618 |
-0,1% |
Otros |
37 |
1,1% |
33 |
1,0% |
0,99 |
1,00 |
0,6-1,66 |
842 |
0,1% |
Cualquier
hospitalización |
1493 |
45,0% |
1526 |
46,1% |
0,2 |
0,95 |
0,89-1,02 |
93 |
-1,1% |
Hospitalizacion
por causa CV |
606 |
18,3% |
649 |
19,6% |
0,09 |
0,91 |
0,81-1,01 |
75 |
-1,3% |
IAM |
224 |
6,7% |
229 |
6,9% |
0,71 |
0,97 |
0,8-1,16 |
613 |
-0,2% |
ICC |
345 |
10,4% |
391 |
11,8% |
0,03 |
0,85 |
0,74-0,99 |
71 |
-1,4% |
ACV |
70 |
2,1% |
51 |
1,5% |
0,11 |
1,34 |
0,94-1,93 |
176 |
0,6% |
Arritmia ventricular |
52 |
1,6% |
54 |
1,6% |
0,79 |
0,95 |
0,65-1,93 |
1582 |
-0,1% |
Cualquier
hospitalizacion |
2815 |
|
2984 |
|
0,12 |
0,94 |
|
|
|
Hospitalización
de causa CV |
876 |
|
1004 |
|
0,03 |
0,87 |
|
|
|
IAM |
268 |
|
269 |
|
0,96 |
0,99 |
|
|
|
ICC |
477 |
|
618 |
|
0,002 |
0,77 |
|
|
|
ACV |
73 |
|
54 |
|
0,11 |
1,35 |
|
|
|
Arritmia ventricular |
58 |
|
63 |
|
0,69 |
0,92 |
|
|
|
Efectos
adversos |
|
|
|
|
|
|
|
Alterac.
metabolica |
568 |
17,2% |
635 |
19,2% |
0.03 |
|
|
|
|
HiperK (según informe médico) |
113 |
3,4% |
66 |
2,0% |
<0.001 |
|
|
|
|
HipoK |
15 |
0,5% |
49 |
1,5% |
<0.001 |
|
|
|
|
Hipoglucemia |
20 |
0,6% |
35 |
1,1% |
0.04 |
|
|
|
|
HiperK
severa (analisis: K>6mmol/L) |
180 |
5,4% |
126 |
3,8% |
0,002 |
|
|
|
|
HipoK
severa (análisis: K<3.5mmol/L) |
273 |
8,3% |
424 |
12,8% |
<0.001 |
|
|
|
|
Trast.
Gastrointestinal |
659 |
19,9% |
583 |
17,7% |
0,02 |
|
|
|
|
Trast
respiratorio |
729 |
22,0% |
803 |
24,3% |
0,03 |
|
|
|
|
tos |
167 |
5,0% |
207 |
6,3% |
0,03 |
|
|
|
|
disnea |
243 |
7,3% |
307 |
9,3% |
0,004 |
|
|
|
|
neumonía |
92 |
2,8% |
123 |
3,7% |
0,03 |
|
|
|
|
Ginecomastia |
92 |
2,8% |
123 |
3,7% |
0,03 |
|
|
|
|
Discontinuidad
de tratamiento |
528 |
15,9% |
493 |
14,9% |
|
|
|
|
|
peticion del paciente |
231 |
7,0% |
204 |
6,2% |
|
|
|
|
|
efectos adversos |
147 |
4,4% |
149 |
4,5% |
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Discusión
La adiccion de epleronona, a dosis máximas de 50
mg/d al tratamiento estándar (IECA, ARA II, Betabloqueantes, diureticos,
revascularización) de pacientes con disfunción ventricular sistólica
post-IAM produce beneficios
adicionales sobre la mortalidad total y la frecuencia de muerte
de causa cardiovascular o hospitalizaciones de causa cardiovascular.
También se ha observado una reducción en la mortalidad de causa
cardiovascular y en la frecuencia de muerte por cualquier causa
o hospitalizacion por cualquier causa cuando se la compara con placebo.
El hecho de que las tasas de mortalidad en el grupo placebo de este
ensayo sea mayores que las observadas en ensayos previos sobre poblaciones
similares (CAPRICORN, OPTIMAL) se explica por la mayor proporción
de pacientes con signos clinicos de insuficiencia cardíaca (90%
pacientes). Comparado con el estudio RALES las tasas de mortalidad
de este estudio son menores, asi como el efecto del bloqueo de la aldosterona
y esto puede ser explicado porque los pacientes del RALES presentaban
FEVI basales mas bajas (25%), clase NYHA III-IV y menor uso de betabloqueantes
(solo 11%).
La reduccion de la mortalidad cardiovascular se
produce principalmente a expensas de una reducción de la frecuencia
de muerte subita cardiaca y la reducción en las hospitalizaciones
de causa cardiovascular se produce a expensas de una reducción en
el porcentaje de ingresos por IC. Se observó una incidencia aumentada
de hiperK entre los asignados a eplerenona, y este riesgo está claramente
aumentado entre los pacientes con aclaramientos de creatinina basales
mas bajos
Dra. Ruth Pérez Fernández
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 08/04/2003
[PubMed]
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