CREDO |
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| CREDO. JAMA 2002;288:2411-2420 |
| Propósito |
Es bien conocido que el tratamiento
con un antagonista del receptor de ADP (Ticlopidina o Clopidogrel)
durante 2-4 semanas despues de ICP (intervención coronaria percutánea)
con stent, asociado a la aspirina, disminuye las compliacaciones
trombóticas post-procedimiento. Sin embargo no se conoce cual
es el momento óptimo de iniciar el tratamiento con AAS y Clopidogrel
y varios estudios han mostrado un beneficio cuando los pacientes
sometidos a ICP eran pretratados con un inhibidor del receptor
de ADP. Tampoco se conoce la duración óptima del tratamiento
con AAS y Clopidogrel despues de la ICP ya que el beneficio
puede extenderse mas allá de las 4 semanas consideradas suficientes
para prevenir la trombosis intrastent. El estudio CREDO pretende
establecer el beneficio del tratamiento con clopidogrel y AAS
durante 12 meses despues de la ICP, así como la eficacia y seguridad
de una dosis de carga previa a la ICP. |
| Importancia |
Es el primer estudio que se dirige
a valorar el tratamiento con Clopidogrel en pacientes sometidos
a intervencionismo coronario mas allá de la prevención de la
trombosis intrastent. Analiza tanto a la utilidad del pretratamiento
con Clopidogrel como el tratamiento prolongado (> 4 semanas)
despues del intervencionismo coronario. |
| Tipo |
Ensayo clínico. Aleatorización
en 2 bloques y estratificada por centros. Doble ciego. |
| Población |
Pacientes mayores de 21 años con
enfermedad coronaria sintomática y criterios objetivos de isquemia
(cambios electrocardiográficos o ergometría positiva) enviados
para ICP electivo o para cateterismo diagnóstico pero con alta
probabilidad de ICP. El ICP podía realizarse con stent o cualquier
otro dispositivo. |
| Exclusiones |
Se excluyeron 15782 pacientes
de 17898 valorados:
Participar en otro estudio (1365 pts)
Menos de 3 horas hasta la ICP (1321 pts)
Contraindicación para tto antiagregante/anticoagulante.
Estenosis >50% de Tronco común izquierdo.
Intervención coronaria previa fallida en las 2 semanas previas
Anatomía coronaria no susceptible de implante de stent.
Elevación persistente de ST en las 24h previas a la randomización.
Necesidad de tratamiento con AINEs o anticoagulación (881 pts)
ICP previamente planeado en varios tiempos.
Tto previo a la randomización con inhidores de GP IIb-IIIa en
los 7 días previos (993 pts), Clopidogrel 10 días (2599 pts)
o trombolíticos 24h. |
| Definiciones |
Muerte cardiovascular: origen
cardiovascular claro (incluidas las hemorrágicas) o no filiado.
IAM con onda Q: Nueva onda Q (> 0,04 seg y voltaje >25%
de onda R) en 2 derivaciones contiguas. IAM no Q periprocedimiento:
Elevación > 3 veces el nivel basal de CK o CK-MB en 2 muestras
con una elevación > 50 % sobre los niveles previos. IAM post
quirúrgico: Elevación de CK o CK-MB > 5 veces del límite
normal. IAM sin Q post-alta: elevación de CK o CKMB de >
2 veces en 2 muestras. ACV: Nuevo déficit neurológico focal
de duración superior a 24h, clasificados como hemorrágicos,
isquémicos o de origen incierto. Revascularización urgente del
vaso tratado: CABG en las 24h siguientes a ICP por resultado
inadecuado o inestable; nuevo ICP o CABG, sobre el vaso tratado,
en la primera semana de una rehospitalización por IAM o angina
inestable; nueva PCI o CABG sobre el vaso tratado en las primeras
24h tras el último episodio de isquemia. Cualquier revascularización:
cualquier revascularización periférica, ICP o CABG. Sangrado
mayor: Sangrado intracraneal o que ocasiona una caída de Hb
mayor de 5 mg/dL o del hematocrito mayor de 15%. |
| Tratamiento común |
Todos tratados con 325 mg de AAS
24 hs antes del procedimiento.Tras ICP reciben 75 mg/d de clopidogrel
durante 28 días y AAS (81-325 mg/d) hasta completar un año.
En un 20 % de los pacientes se especificó que iban a ser tratados
con un antagonista de los receptores IIb/IIIa durante el ICP
(principalmente Abciximab). Se permitió utilizar Inhibidores
IIb/IIIa de rescate durante el ICP a criterio del operador. |
| Tratamiento en estudio |
Grupo de intervención (GRUPO 1):
recibe entre 3 y 24h previamente a ICP, dosis de carga (300
mg) de Clopidogrel. Despues del intervencionismo reciben Clopidogrel
(75 mg/día) durante 1 año en vez de 28 días. Grupo Placebo (GRUPO
2). |
| Objetivo primario |
1) Eficacia del tratamiento a
largo plazo: Combinado de muerte de cualquier origen, infarto
de miocardio y ACV a los 12 meses. Analizado por intención de
tratar
2) Eficacia y seguridad del tratamiento previo a la ICP: Combinado
de muerte de cualquier origen, infarto de miocardio y revascularización
urgente del vaso tratado (RUVT) a los 28 días. Analizado por
protocolo (los pacientes incluidos y tratados con ICP). |
| Objetivos secundarios |
Análisis por separado de cada
componente de los end points combinados.
Análisis de subgrupo de pacientes que recibieron clopidogrel
menos de 6 horas antes de ICP. Analisis de aquellos que recibieron
Clopidogrel al menos 6 hs antes de ICP
Necesidad de revascularización del vaso tratado o en cualquier
vaso en 1 año. |
| Análisis |
Depende del objetivo como se explica
mas arriba. Seguimiento a los 2, 28, 60, 180, 270 y 365 días desde la aleatorización. |
Características
basales |
 |
1)
CLOPIDOGREL |
2)
PLACEBO |
|
|
1053 |
1063 |
|
| Enfermedad
coronaria |
media
(ds) |
media
(ds) |
p |
| Edad |
61,5
(11,2) |
61,8
(11,0) |
0,45 |
| Peso |
87,8
(18,3) |
87,7
(18,5) |
0,95 |
|
n |
% |
n |
% |
|
| Raza
blanca |
929 |
88,2% |
951 |
89,5% |
0,92 |
| Mujeres |
309 |
29,3% |
297 |
27,9% |
0,5 |
| IMC>30 |
455 |
43,2% |
468 |
44,0% |
0,73 |
| Factores
de riesgo |
| IAM
previos |
353 |
33,5% |
366 |
34,4% |
0,68 |
| ACV
previos |
67 |
6,4% |
74 |
7,0% |
0,6 |
| Enf
vascular periferica |
102 |
9,7% |
109 |
10,3% |
0,72 |
| Diabetes |
290 |
27,5% |
270 |
25,4% |
0,26 |
| HTA |
710 |
67,4% |
740 |
69,6% |
0,28 |
| Tabaquismo
(último año) |
339 |
32,2% |
313 |
29,4% |
0,16 |
| Antecedentes
familiares |
437 |
41,5% |
456 |
42,9% |
0,54 |
| Hiperlipemia |
780 |
74,1% |
800 |
75,3% |
0,55 |
| Tratamiento
basal |
| AAS |
315 |
29,9% |
315 |
29,6% |
0,92 |
| Beta
bloqueantes |
664 |
63,1% |
696 |
65,5% |
0,26 |
| Estatinas |
564 |
53,6% |
611 |
57,5% |
0,07 |
| IECA |
347 |
33,0% |
364 |
34,2% |
0,55 |
| Calcio
antagonistas |
268 |
25,5% |
312 |
29,4% |
0,05 |
| Tratamiento
tras coronariografía |
|
|
|
|
0,96 |
| ICP |
902 |
85,6% |
915 |
86,2% |
|
| Tratamiento
médico |
87 |
8,3% |
81 |
7,6% |
|
| CABG |
41 |
3,9% |
42 |
4,0% |
|
| Indicación
de ICP |
0,74 |
| IAM
reciente |
151 |
14,3% |
139 |
13,1% |
|
| Angina inestable |
553 |
52,5% |
564 |
53,1% |
|
| Angina
estable u otros |
345 |
32,8% |
349 |
32,8% |
|
| Pacientes
sometidos a ICP |
| |
1)
CLOPIDOGREL |
2)
PLACEBO |
|
| |
900 |
915 |
|
| |
n |
% |
n |
% |
p |
| Éxito
(< 50 % estenosis residual) |
870 |
96,7% |
875 |
95,6% |
0,42 |
| 1
o mas stents |
807 |
89,7% |
808 |
88,3% |
0,37 |
| Aterectomía |
58 |
6,4% |
62 |
6,8% |
0,78 |
| Tratados
solo con balón |
53 |
5,9% |
69 |
7,5% |
0,19 |
| Uso
de Inhibidores IIb/IIIa |
427 |
47,4% |
396 |
43,3% |
0,08 |
Preespecificado |
217 |
24,1% |
208 |
22,7% |
0,51 |
Rescate |
210 |
23,3% |
188 |
20,5% |
0,16 |
| |
media
(ds) |
media
(ds) |
|
| Tamaño
AI normal |
549 |
27% |
554 |
27% |
0,98 |
| FE
normal |
1131 |
56% |
1113 |
55% |
0,29 |
|
media
(ds) |
media
(ds) |
|
| Nº
de stents por paciente |
1,5
(0,8) |
1,5
(0,8) |
0,3 |
| Longitud
stent total por paciente |
24,6
(16,2) |
23,5
(14,7) |
0,24 |
| ACT
(Tiempo de Coag. Activado) pico |
281
(76) |
283
(82) |
0,6 |
| Resultados |
1) CLOPIDOGREL |
2) PLACEBO |
|
|
|
|
|
| Tratamiento pre ICP |
n |
% |
n |
% |
P |
NNT
(1/(%F-%P) |
RA (IF-IP) |
RR |
RRR
(IF-IP/IP) |
| Pacientes
tratados con ICP |
900 |
|
915 |
|
|
|
|
|
| Objetivo
primario a 28 días |
61 |
6,8% |
76 |
8,3% |
0,23 |
67 |
-1,5% |
0,82 |
-18,1% |
| Muerte |
0 |
0,0% |
4 |
0,4% |
NS |
229 |
-0,4% |
0,00 |
-100,0% |
| IAM |
52 |
5,8% |
60 |
6,6% |
NS |
127 |
-0,8% |
0,88 |
-12,0% |
| RUVT |
9 |
1,0% |
12 |
1,3% |
NS |
320 |
-0,3% |
0,76 |
-23,8% |
| Estratificado
por tiempo pre ICP |
| 3-6h
(893) |
|
|
|
|
0,6 |
|
|
-13,4% |
| 6-12h
(230) |
|
|
|
|
0,32 |
|
|
-35,5% |
| 12-24h
(621) |
|
|
|
|
0,09 |
|
|
-40,1% |
| Evento
combinado estratificado por tratamiento con Inhibidores IIb/IIIa
|
| IIb/IIIa
Si (427/396 pts) |
|
7,3% |
|
10,3% |
0,12 |
33 |
-3,0% |
0,71 |
-29,1% |
| IIb/IIIa
No (473/519 pts) |
|
6,4% |
|
7% |
0,81 |
333 |
-0,3% |
0,96 |
-4,5% |
| Tratamiento
post ICP |
n |
% |
n |
% |
p |
NNT |
RA |
RR |
RRR |
| Todos
los pacientes |
1053 |
|
1063 |
|
|
|
|
|
| El
63 % en el grupo de Clopidogrel y el 61 % en el grupo control
completaron el tratamiento durante un año. Las causas mas frecuentes
de abandono fueron la decisión del paciente (33 y 39 %) y la
presencia de efectos adversos (34 y 28 %).
|
| Objetivo
primario a 1 año. |
89 |
8,5% |
122 |
11,5% |
0,02 |
33 |
-3,0% |
0,74 |
-26,4% |
| Muerte
e IAM |
84 |
8,0% |
111 |
10,4% |
NS |
41 |
-2,5% |
0,76 |
-23,6% |
| Muerte |
18 |
1,7% |
24 |
2,3% |
NS |
182 |
-0,5% |
0,76 |
-24,3% |
| IAM |
70 |
6,6% |
89 |
8,4% |
NS |
58 |
-1,7% |
0,79 |
-20,6% |
| ACV |
9 |
0,9% |
10 |
0,9% |
NS |
1162 |
-0,1% |
0,91 |
-9,1% |
| Revascularización |
224 |
21,3% |
223 |
21,0% |
NS |
340 |
0,3% |
1,01 |
1,4% |
| Revascularización
vaso tratado |
138 |
13,1% |
144 |
13,5% |
NS |
227 |
-0,4% |
0,97 |
-3,3% |
| RUVT |
21 |
2,0% |
23 |
2,2% |
NS |
590 |
-0,2% |
0,92 |
-7,8% |
| Cualquier
revascularización |
224 |
21,3% |
223 |
21,0% |
NS |
340 |
0,3% |
1,01 |
1,4% |
| Seguridad
del tto a 28 días |
| Cualquier
sangrado mayor |
51 |
4,8% |
40 |
3,8% |
0,24 |
|
|
|
|
| No
durante procedimientos |
1 |
0,1% |
4 |
0,4% |
0,37 |
|
|
|
|
| Durante
procedimiento (CABG+otros) |
50 |
4,7% |
36 |
3,4% |
0,12 |
|
|
|
|
| Sangrado
menor |
32 |
3,0% |
23 |
2,2% |
0,22 |
|
|
|
|
| Seguridad
del tto a 1 año |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Cualquier
sangrado mayor |
93 |
8,8% |
71 |
6,7% |
0,07 |
|
|
|
|
| Durante
procedimiento (CABG+otros) |
81 |
7,7% |
63 |
5,9% |
0,12 |
|
|
|
|
| Durante
CABG |
64 |
6,1% |
55 |
5,2% |
|
|
|
|
|
| No
durante procedimientos |
13 |
1,2% |
8 |
0,8% |
0,28 |
|
|
|
|
| Sangrado
menor |
56 |
5,3% |
59 |
5,6% |
0,84 |
|
|
|
|
Discusión
El hallazgo principal de este estudio es que el
tratamiento con Clopidogrel asociado a aspirina durante 1 año, en
lugar de 4 semanas post-ICP, resulta en una reducción significativa
de accidentes trombóticos mayores. La importante proporción de pacientes
en ambos grupos que suspendieron el tratamiento antes del año puede
haber disminuido los beneficios.
El pretratamiento con una dosis de carga de Clopidogrel
de 300 mg/dia 3-24 hs antes del ICP no disminuyó significativamente
la incidencia de eventos a los 28 dias. Hay una tendencia favorable
cuando el fármaco se administró más de 6 horas antes de la ICP.
Estos resultados pueden justificarse en la necesidad de una mayor
dosis o mas tiempo para alcanzar un efecto antiplaquetario máximo
como refleja algún estudio reciente. Sorprende que los pacientes
tratados con inhibidores IIb/IIIa obtengan un mayor beneficio relativo
que los no tratados, contrariamente a lo observado en estudios previos,
aunque esto se analizará especificamente en el estudio ISAR-REACT.
Dr. J. García
de Lara
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Ultima revisión: 16/01/2002
[PubMed]
Steinhubl SR, Berger
PB, Mann JT 3rd, Fry ET, DeLago A et al. CREDO Investigators.
Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation.
Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous
coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002
;288(19):2411-20
[PubMed]
|
