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jueves, 15 de mayo de 2008
 

HPS - Simvastatina

HPS - Simvastatina. Lancet 2002;360:109-13.
Tipo
Ensayo clínico. Diseño factorial 2x2 ya que se estudió tambien el efecto de una terapia con vitaminas antioxidantes (E, C y Betacaroteno). Los resultados de cada tratamiento fueron publicados separadamente. En este resumen se incluyen solamente los resultados obtenidos con Simvastatina.
Propósito La relación entre los niveles de colesterol LDL y el riesgo de enfermedad coronaria es continua y no se ha encontrado un valor umbral por debajo del cual no exista esta asociación. La reducción del riesgo es proporcional a la disminución de la concentración de colesterol LDL, en todo el margen de valores que se ha estudiado, de forma que la reducción del riesgo cardiovascular puede depender en mayor medida del riesgo inicial del paciente que de los niveles iniciales de colesterol LDL. El efecto de la reducción de colesterol LDL sería máximo en las poblaciones de mayor riesgo. El tratamiento con estatinas ha demostrado reducir la mortalidad cardiovascular en algunas poblaciones de alto riesgo, pero no se conoce su efecto en otras poblaciones tambien de alto riesgo: pacientes diabéticos o con arteriopatía periférica pero sin enfermedad coronaria, mujeres, ancianos, pacientes con LDL inferior a las poblaciones occidentales... Tambien es importante conocer si el tratamiento con estatinas a largo plazo tiene algún efecto sobre causas específicas de mortalidad y sobre la incidencia de cáncer en ciertas localizaciones. Este estudio trata de resolver estas cuestiones.
Población
Pacientes de 55 a 80 años con colesterol total > 134 mg/dl si se consideraba que presentaban un riesgo elevado de muerte por enfermedad coronaria a los 5 años porque tuvieran entecedentes de: 1) enfermedad coronaria (angina, IAM, ACTP o CABG), 2) enfermedad arterial no coronaria (ACV isquémico, AIT, arteriopatía periférica o claudicación intermitente, endarterectomía carotídea o cirugía o angioplastia arterial de cualquier localización), 3) diabetes mellitus 1 o 2, 4) HTA tratada en varones de mas de 65 años. No se estableció un límite superior de la concentración de colesterol para la inclusión en el estudio pero no se incluyó a los pacientes cuyo médico creía que estaba indicado el tratamiento con estatinas.
Se realizó un periodo de "preinclusión" en los pacientes candidatos a participar. Este periodo consistió en 4 semanas de placebo seguido de 4-6 semanas de 40 mg de simvastatina. Sirvió para determinar el perfil lipídico basal, la respuesta al tratamiento y la adherencia al tratamiento.
Se examinaron 63603 pacientes, se excluyeron o no aceptaron participar 31458, no pasaron el período de preinclusion o abandonaron 11609 y se incluyeron en el estudio 20536 pacientes.
Exclusiones
Pacientes hepatopatía crónica o signos de función hepática anormal (p. ej.: AST > 1,5 veces el valor de referencia), nefropatía grave o signos de deterioro de la función renal (creatinina > 2,2 mg/dl), enfermedad muscular inflamatoria o CK > 3 veces el valor normal, pacientes tratados con ciclosporina, fibratos, o niacina a dosis altas, mujeres fertiles que no utilicen un anticonceptivo eficaz, insuficiencia cardíaca grave, cualquier enfermedad con peligro para la vida distinta de la enfermedad vascular o la diabetes (respiratoria, cancer no cutáneo y melanoma) o cualquier trastorno que limitase el cumplimiento terapeutico, por ejemplo la demencia.
Definiciones
Infarto de miocardio: 1) datos de infarto en la autopsia, que se correspondían con el momento del inicio de los síntoma (no los IAM silentes) o 2) 2 o mas de los siguientes criterios: síntomas típicos, ECG diagnóstico o elevación de la concentración de enzimas cardíacos. Muerte coronaria: IAM, otras enfermedades coronarias incluyendo insuficiencia cardíaca de causa coronaria y muerte súbita o inesperada. Ictus: aparición rápida de un déficit neurológico focal o global con una duración superior a 24 horas o que causara la muerte. La causa isquémica o hemorrágica se determinó a partir de técnicas de imagen o de la autopsia. Se incluye la hemorragia subaracnoidea pero no el hematoma subdural o la isquemia cerebral transitoria. Ictus leve se consideró cuando no interfería con su estilo de vida; moderado si no precisaba ayuda para actividades cotidianas, grave cuando era necesaria una atención y cuidado constantes y mortal cuando había causado la muerte en el plazo de 1 mes. Las amputaciones se consideraron como revascularización no coronaria. 
Tratamiento en estudio
Grupo 1: Simvastatina 40 mg/dia. Grupo 2: Placebo.
Objetivo primario
Muerte global, Mortalidad de origen coronario y muerte por otras causas. 
Objetivo secundario 1) Causas especificas de mortalidad no coronaria; 2) episodios coronarios mayores (IAM o muerte coronaria) y episodios vasculares mayores (episodios coronarios mayores, ACV y revascularizaciones coronarias y no coronarias) durante los 2 primeros años y posteriores; y 3) ACV de cualquier tipo. Otras comparaciones secundarias: episodios coronarios y episodios vasculares mayores en diferentes subclases de enfermedad previa y otras.
Analisis
Por intención de tratar. Seguimiento medio de 5 años en el 99 % de los pacientes.

Grupos
 1) SIMVASTATINA 2) PLACEBO
n % n %
n
 10269 10267 p
Sexo Varón 7727 75,2% 7727 75,3% NS
Edad < 65 años 4903 47,7% 4936 48,1% NS
Colesterol < 5 mmol/L (192 mg/dl) 2030 19,8% 2042 19,9% NS
Colesterol > 6 mmol/L (231 mg/dl) 4297 41,8% 7284 70,9% NS
LDL < 3 mmol/L (115 mg/dl) 3389 33,0% 3404 33,2% NS
LDL > 3,5 mmol/L (134 mg/dl) 4331 42,2% 4349 42,4% NS
HDL < 0,9 mmol/L (34,6 mg/dl) 3617 35,2% 3559 34,7% NS
Triglicéridos < 2 mmol/L (177 mg/dl) 6011 58,5% 6034 58,8% NS
Triglicéridos > 4 mmol/L (354 mg/dl) 813 7,9% 790 7,7% NS
Fumador  1446 14,1% 1467 14,3% NS
Exfumador 6229 60,7% 6220 60,6% NS
HTA tratada 4211 41,0% 4246 41,4% NS
Diabetes Mellitus 2978 29,0% 2985 29,1% NS
Tratamiento con AAS 6482 63,1% 6502 63,3% NS
Tratamiento con Betabloqueantes 2661 25,9% 2618 25,5% NS
Tratamiento con IECAs 1989 19,4% 1990 19,4% NS
Estatinas el 1 año de seguimiento 89,0% 4,0%
Estatinas el 5 año de seguimiento 82,0% 32,0%[1]
Colesterol LDL medio (mg/dl) 88,5 126,9

Grupos 1) SIMVASTATINA 2) PLACEBO
Resultados 
n
%
n
%
p
NNT=(Número de pacientes que es necesario tratar para evitar un evento)=(1/(IF-IP))*100 (1/(%F-%P)
RA=(Reducción absoluta del riesgo)=IF-IP(IF=Incidencia del evento en el grupo de tratamiento, estrategia o fármaco/s en estudio-IP=Incidencia en el grupo control, de tratamiento estándard o placebo)
RR=(Riesgo relativo)=IF/IP
RRR=(Reducción relativa del riesgo)=(IF^-IP)/IP(IF=Incidencia del evento en el grupo de tratamiento, estrategia o fármaco/s en estudio-IP=Incidencia en el grupo control, de tratamiento estándard o placebo/IP=Incidencia en el grupo control, de tratamiento estándard o placebo)
Mortalidad Total 1328 12,9% 1507 14,7% 0,0003 57 -1,7% 0,88 -11,9%
Muerte Vascular  781 7,6% 937 9,1% 0,0001 66 -1,5% 0,83 -16,7%
Muerte Coronaria 587 5,7% 707 6,9% < 0,05 85 -1,2% 0,83 -17,0%
Muerte otras causas vasculares 194 1,9% 230 2,2% 0,07 285 -0,4% 0,84 -15,7%
Muerte de causa no vascular 547 5,3% 570 5,6% 0,4 444 -0,2% 0,96 -4,1%
Muerte por Neoplasia 359 3,5% 345 3,4% NS 737 0,1% 1,04 4,0%
Muerte de causa respiratoria 90 0,9% 114 1,1% NS 427 -0,2% 0,79 -21,1%
Muerte de otra causa médica 82 0,8% 90 0,9% NS 1281 -0,1% 0,91 -8,9%
Muerte de causa no médica 16 0,2% 21 0,2% NS 2052 0,0% 0,76 -23,8%
Episodios coronarios mayores 898 8,7% 1212 11,8% < 0,0001 33 -3,1% 0,74 -25,9%
IAM no mortal 357 3,5% 574 5,6% < 0,0001 47 -2,1% 0,62 -37,8%
Muerte coronaria 587 5,7% 707 6,9% NS 85 -1,2% 0,83 -17,0%
Hospitalizacion por angina 884 8,6% 1027 10,0% 0,0003 72 -1,4% 0,86 -13,9%
Cualquier Ictus 444 4,3% 585 5,7% < 0,0001 73 -1,4% 0,76 -24,1%
Ictus no mortal 366 3,6% 499 4,9% < 0,05 77 -1,3% 0,73 -26,7%
Ictus isquémico 290 2,8% 409 4,0% < 0,0001 86 -1,2% 0,71 -29,1%
Ictus hemorrágico 51 0,5% 53 0,5% 0,8 5108 0,0% 0,96 -3,8%
Ictus no clasificado 103 1,0% 134 1,3% 0,04 331 -0,3% 0,77 -23,1%
Isquemia cerebral transitoria 204 2,0% 250 2,4% 0,02 223 -0,4% 0,82 -18,4%
Cualquier revascularización 939 9,1% 1205 11,7% < 0,0001 39 -2,6% 0,78 -22,1%
Revascularización coronaria 513 5,0% 725 7,1% < 0,0001 48 -2,1% 0,71 -29,3%
By-pass coronario 324 3,2% 452 4,4% < 0,0001 80 -1,2% 0,72 -28,3%
Angioplastia coronaria 210 2,0% 305 3,0% < 0,0001 108 -0,9% 0,69 -31,2%
Revascularización no coronaria 450 4,4% 532 5,2% 0,006 125 -0,8% 0,85 -15,4%
Revascularización de carótida 42 0,4% 82 0,8% 0,0003 257 -0,4% 0,51 -48,8%
Algún episodio vascular mayor 2033 19,8% 2585 25,2% < 0,0001 19 -5,4% 0,79 -21,4%
Episodios vasculares mayores por SUBGRUPOS (Pacientes en riesgo en grupo 1/grupo 2)
Año de seguimiento 
1 (10269/10267) 481 4,7% 527 5,1% 0,1 223 -0,4% 0,91 -8,7%
2 (9745/9683) 377 3,9% 538 5,6% <0,0001 59 -1,7% 0,70 -30,4%
3 (9288/9055) 359 3,9% 509 5,6% <0,0001 57 -1,8% 0,69 -31,2%
4 (8818/8463) 331 3,8% 436 5,2% <0,0001 72 -1,4% 0,73 -27,1%
5 (8358/7897) 485 5,8% 575 7,3% 0,0002 68 -1,5% 0,80 -20,3%
Otras características
Enf. coronaria previa (6694/6692) 1459 21,8% 1841 27,5% <0,0001 17 -5,7% 0,79 -20,8%
No enf coronaria previa (3575/3575) 574 16,1% 744 20,8% <0,0001 21 -4,8% 0,77 -22,8%
ACV previo (1645/1635) 406 24,7% 488 29,8% 0,001 19 -5,2% 0,83 -17,3%
Arteriopatía previa (3384/3364) 895 26,4% 1101 32,7% <0,0001 16 -6,3% 0,81 -19,2%
Diabetes Mellitus previa (2978/2985) 601 20,2% 748 25,1% <0,0001 21 -4,9% 0,81 -19,5%
Mujeres (2542/2540) 367 14,4% 450 17,7% 30 -3,3% 0,81 -18,5%
Varones (7727/7727) 1666 21,6% 2135 27,6% 16 -6,1% 0,78 -22,0%
< 65 años (4903/4936) 831 16,9% 1091 22,1% 19 -5,2% 0,77 -23,3%
65-<70 años (2447/2444) 512 20,9% 665 27,2% 16 -6,3% 0,77 -23,1%
> 69 años (2919/2887) 690 23,6% 829 28,7% 20 -5,1% 0,82 -17,7%
75-80 años (616/647) 142 23,1% 209 32,3% 0,0002 11 -9,3% 0,71 -28,6%
Colesterol Total  
< 192 mg/dl (2030/2042) 360 17,7% 472 23,1% < 0,0001 19 -5,4% 0,77 -23,3%
192-231 mg/dl (3942/3941) 744 18,9% 964 24,5% 18 -5,6% 0,77 -22,8%
> 231 mg/dl (4297/4284) 929 21,6% 1149 26,8% 19 -5,2% 0,81 -19,4%
Colesterol LDL  
< 115 mg/dl (3389/3404) 598 17,6% 756 22,2% < 0,0001 22 -4,6% 0,79 -20,5%
115-135 mg/dl (2549/2514) 484 19,0% 646 25,7% 15 -6,7% 0,74 -26,1%
> 135 mg/dl (4331/4349) 951 22,0% 1183 27,2% 19 -5,2% 0,81 -19,3%
Colesterol HDL  
< 34,6 mg/dl (3617/3559) 818 22,6% 1064 29,9% 14 -7,3% 0,76 -24,4%
> 42,3 mg/dl (3857/3837) 655 17,0% 801 20,9% 26 -3,9% 0,81 -18,7%
Triglicéridos  
< 177 mg/dl (6011/6034) 1101 18,3% 1432 23,7% 18 -5,4% 0,77 -22,8%
> 354 mg/dl (813/790) 189 23,2% 214 27,1% 26 -3,8% 0,86 -14,2%
Creatinina  
Normal (9623/9584) 1851 19,3% 2317 24,2% 21 -4,9% 0,80 -20,1%
> 1,2-1,5 y < 2,2 mg/dl (646/683) 182 28,2% 268 39,2% 9 -11,1% 0,72 -28,2%
Tabaco  
No (2594/2580) 406 15,7% 531 20,6% 20 -4,9% 0,76 -24,0%
Si (1446/1467) 329 22,8% 416 28,4% 18 -5,6% 0,80 -19,8%
HTA tratada  
Si (4211/4246) 942 22,4% 1195 28,1% 17 -5,8% 0,79 -20,5%
No (6058/6021) 1091 18,0% 1390 23,1% 20 -5,1% 0,78 -22,0%
Tratados con AAS  
Si (4211/4246) 942 22,4% 1195 28,1% 17 -5,8% 0,79 -20,5%
No (3787/3765) 663 17,5% 801 21,3% 27 -3,8% 0,82 -17,7%
Tratados con betabloqueantes   
Si (2661/2618) 519 19,5% 705 26,9% 13 -7,4% 0,72 -27,6%
No (7608/7649) 1514 19,9% 1880 24,6% 21 -4,7% 0,81 -19,0%
Tratados con IECA  
Si (1989/1990) 495 24,9% 568 28,5% 27 -3,7% 0,87 -12,8%
No (8280/8277) 1538 18,6% 2017 24,4% 17 -5,8% 0,76 -23,8%
Asignación a Vitaminas  
Si (5135/5134) 1014 19,7% 1292 25,2% 18 -5,4% 0,78 -21,5%